本期文献

1. 溶酶体Rag-Ragulator复合物通过耶尔森氏菌许可RIPK1-和caspase-8介导的pyroptosis

2. 泛素化对于热休克后细胞活动的恢复至关重要

3. MeCP2是一种微卫星结合蛋白，可以保护CA重复序列免受核小体侵袭

4. G3BP1的泛素化以上下文特定的方式介导应力颗粒的分解

封面：13万年前数字重建的人类头骨。在以色列Nesher Ramla发现的这个以前未被认识的同源群体揭示了尼安德特人的起源和同源血统的进化历史。这个小组的已故成员与智人同时居住在黎凡特地区并与他们互动。

1. 溶酶体Rag-Ragulator复合物通过耶尔森氏菌许可RIPK1-和caspase-8介导的pyroptosis

The lysosomal Rag-Ragulator complex licenses RIPK1– and caspase-8–mediated pyroptosis by Yersinia

宿主细胞启动细胞死亡程序以限制病原体感染。巨噬细胞中的致病性耶尔森氏菌抑制转化生长因子-β激活的激酶1（TAK1）触发受体相互作用的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）依赖性caspase-8裂解gasdermin D（GSDMD）和炎性细胞死亡（pyroptosis）。通过全基因组CRISPR筛选发现caspase-8依赖性焦性上睑下垂的介质，确定了溶酶体滤泡蛋白（FLCN）-滤泡蛋白相互作用蛋白2（FNIP2）-Rag-Ragulator超复合物的一个意想不到的作用，它调节代谢信号和雷帕霉素复合物1（mTORC1）的机制目标。响应耶尔森氏菌感染，Fas相关死亡结构域（FADD），RIPK1和caspase-8被募集到Rag-Ragulator，引起RIPK1磷酸化和caspase-8活化。Pyroptosis激活依赖于Rag鸟苷三磷酸酶活性和Rag-Ragulator的溶酶体束缚，但不依赖于mTORC1。因此，溶酶体代谢调节剂Rag-Ragulator指导对耶尔森氏菌的炎症反应。

 2. 泛素化对于热休克后细胞活动的恢复至关重要

Ubiquitination is essential for recovery of cellular activities after heat shock

真核细胞通过适应性程序对压力做出反应，这些程序包括可逆关闭关键细胞过程，形成压力颗粒以及泛素化的整体增加。这种泛素化的主要功能被认为是标记受损或错误折叠的蛋白质进行降解。在这里，在哺乳动物培养的细胞中工作，作者发现不同的压力引起不同的泛素化模式。对于热应激，泛素化靶向与应激期间下调的细胞活性相关的特定蛋白质，包括核质转运和翻译，以及应激颗粒成分。泛素化不是关闭这些过程或应力颗粒形成所必需的，但对于恢复细胞活动和应力颗粒分解至关重要。因此，应激诱导的泛素化使细胞在热应激后恢复。

 3. MeCP2是一种微卫星结合蛋白，可以保护CA重复序列免受核小体侵袭

MeCP2 is a microsatellite binding protein that protects CA repeats from nucleosome invasion

Rett综合征蛋白MeCP2被描述为甲基CpG结合蛋白，但其确切功能仍然未知。在这里，作者显示小鼠MeCP2是一种微卫星结合蛋白，可特异性识别羟甲基化的CA重复序列。MeCP2的耗尽会改变CA重复序列和椎板相关域的染色质组织，并导致CA重复序列上的核小体积累和全基因组转录失调。MeCP2与羟甲基化CA重复序列复合的结构揭示了特征性的DNA形状，在5-羟甲基胞嘧啶处具有明显改变的几何形状，Arg133是一种关键残基，其突变会导致Rett综合征。作者的工作确定MeCP2是一种微卫星DNA结合蛋白，其靶向5hmC修饰的富含CA的链并维持基因组区域无核小体，表明MeCP2功能障碍在Rett综合征中的作用。

 4. G3BP1的泛素化以上下文特定的方式介导应力颗粒的分解

Ubiquitination of G3BP1 mediates stress granule disassembly in a context-specific manner

应激颗粒是由RNA和蛋白质组成的动态可逆冷凝物，可响应各种应激源而在真核细胞中组装，通常在去除应激后会分解。应力颗粒的组成和组装已广为人知，但对控制拆卸的机制知之甚少。拆卸受损与某些疾病有关，包括肌萎缩性侧索硬化，额颞叶痴呆和多系统蛋白病。使用培养的人类细胞，作者发现应力颗粒的分解取决于上下文：特别是在热激的情况下，分解需要G3BP1（应力颗粒RNA蛋白网络中的中心蛋白）的泛素化。作者发现泛素化的G3BP1与内质网相关蛋白FAF2相互作用，后者与泛素依赖性分离酶p97/VCP（含valosin的蛋白）结合。因此，靶向G3BP1减弱了应力颗粒特异性相互作用网络，导致颗粒分解。

本期链接：https://science.sciencemag.org/content/372/6549