Cell Stem Cell, 2021-05, 视网膜色素上皮-脉络膜毛细血管复合体的3D-iPSC模型识别黄斑变性的病理因素

我是静静 2021-07-30 13:12:54 阅读: 1398

本期文献

1 视网膜色素上皮-脉络膜毛细血管复合体的3D-iPSC模型识别黄斑变性的病理因素

2 细胞行为的协调变化确保海马干细胞群的终生维持

3 人类神经干细胞的区域同一性决定了对组蛋白H3.3突变体的致癌反应

4 剖析区域同一性和人类特异性NOTCH2NL在H3.3G34R突变型神经胶质瘤hESC模型中的致癌作用

5 致病性LMNA变异破坏心脏层染色质相互作用并抑制其他命运基因

封面：在过去的一年里，Cell stem cell已经邀请了71位早期职业研究人员，他们分享了关于他们的研究以及COVID-19大流行如何影响他们的实验室和生活的见解。在本期中，作者将通过一些参与者的访谈和论文来纪念本系列文章的结束。作者从Viny（799-801）、Shahbazi（796-798）、Elias（802-804）、Mogessie（793-795）和Zhang（805-807）那里听到了他们在过去一年里的个人成就、教训和挑战。作者还回顾了本系列问答中关于在流感大流行期间建立一个全新实验室的一些永恒主题（Tikhnova、Xiang和Gifford，808-810），适应新环境的策略（Nora、Naik和Musah，811-813），以及来自同事和机构的支持如何帮助ECRs度过了这个前所未有的时代（Kawaguchi和Kemaladewi，814-815）。

1. 视网膜色素上皮-脉络膜毛细血管复合体的3D-iPSC模型识别黄斑变性的病理因素

3D iPSC modeling of the retinal pigment epithelium-choriocapillaris complex identifies factors involved in the pathology of macular degeneration

眼睛中的视网膜色素上皮（RPE）-脉络膜毛细血管（CC）复合物在年龄相关性黄斑变性（AMD）和相关性黄斑营养不良（MD）中受损，但RPE-CC复合物的体外模型能够研究AMD/缺乏MD病理生理学。通过将iPSC衍生的细胞整合到基于水凝胶的细胞外基质中，作者开发了3D RPE-CC模型，该模型概括了健康眼睛和AMD/MD眼睛的关键特征，并提供了对RPE和CC层的模块化控制。使用这个3D RPE-CC模型，作者证明RPE和间充质分泌因子对于形成有孔的CC样脉管系统是必需的。作者的数据显示脉络膜新生血管（CNV）和CC萎缩发生在没有内皮细胞功能障碍的情况下，并且不一定继发于RPE细胞下的玻璃疣沉积，并且CC萎缩和/或CNV可以由患者血清或局部由突变RPE分泌因子。最后，作者将FGF2和基质金属蛋白酶鉴定为AMD/MDs的潜在治疗靶标。

2. 细胞行为的协调变化确保海马干细胞群的终生维持

Coordinated changes in cellular behavior ensure the lifelong maintenance of the hippocampal stem cell population

神经干细胞数量在幼年小鼠的海马中迅速下降，但在成年期稳定，确保终身海马神经发生。作者表明，这种年轻人干细胞数量的稳定是干细胞行为协调变化的结果。尽管青少年中增殖的神经干细胞迅速分化，但它们越来越多地恢复到浅静止的静止状态，并在成年期通过额外的自我更新分裂进展。单细胞转录组学，建模和标记保留分析表明，静息细胞比休眠细胞具有更高的活化率和更大的神经发生贡献，而休眠细胞没有留下静止。干细胞行为的这些变化是由于翻译后降解增加，促活化蛋白ASCL1的表达逐渐降低所致。这些细胞机制有助于调和目前矛盾的海马神经干细胞（NSC）动力学模型，并可能导致哺乳动物物种（包括人类）海马神经发生的不同下降率。

3. 人类神经干细胞的区域同一性决定了对组蛋白H3.3突变体的致癌反应

Regional identity of human neural stem cells determines oncogenic responses to histone H3.3 mutants

组蛋白H3.3内的点突变在侵袭性儿童脑瘤（称为小儿高级神经胶质瘤（pHGG））中很常见。有趣的是，不同的突变出现在离散的解剖区域：前脑内的H3.3-G34R和后脑内的H3.3-K27M比较常见。这种对比病因的原因尚不清楚。通过设计来自不同大脑区域的人胎儿神经干细胞培养物，作者在此证明细胞内在区域同一性提供对反映pHGG起源的每个突变体的不同反应性。专注于H3.3-G34R，作者发现癌组蛋白支持前脑细胞的增殖，同时在后脑中诱导细胞抑制反应。从机制上讲，H3.3-G34R不会施加广泛的转录或表观遗传变化，而是会损害ZMYND11（高表达基因的转录阻遏物）的募集。因此，作者提出H3.3-G34R通过局部稳定关键祖细胞基因的表达来促进肿瘤发生，从而将起始前脑细胞锁定到其预先存在的未成熟状态。

4. 剖析区域同一性和人类特异性NOTCH2NL在H3.3G34R突变型神经胶质瘤hESC模型中的致癌作用

Dissecting the impact of regional identity and the oncogenic role of human-specific NOTCH2NL in an hESC model of H3.3G34R-mutant glioma

H3.3G34R突变型胶质瘤是大脑半球的致死性肿瘤，具有未知的区域特异性和致瘤性机制。作者开发了基于人类胚胎干细胞（hESC）的H3.3G34R突变型胶质瘤模型，该模型概括了肿瘤的关键特征，其具有对前脑中间神经元祖细胞而非后脑前体的细胞类型特异性。研究结果显示H3.3G34R，ATRX和TP53突变协同影响替代RNA剪接事件，特别是抑制内含子保留。这导致Notch途径组分的表达增加，特别是人类特异性基因家族NOTCH2NL。作者还揭示了通过在一些H3.3G34R-突变肿瘤中其基因座的基因组扩增来增强NOTCH2NL表达的平行机制。这些发现证明了一种新的机制，即选择导致人类大脑尺寸更大的进化途径来驱动肿瘤生长。

5. 致病性LMNA变异破坏心脏层染色质相互作用并抑制其他命运基因

Pathogenic LMNA variants disrupt cardiac lamina-chromatin interactions and de-repress alternative fate genes

核纤层蛋白A/C（LMNA）中的致病性突变会导致异常的核结构和椎间盘突出症。这些疾病具有无数的组织特异性表型，包括扩张型心肌病（DCM），但是LMNA突变如何导致组织受限的疾病表型仍不清楚。作者将来自DCM个体的LMNA突变引入人诱导的多能干细胞（hiPSC），发现与肝细胞或脂肪细胞相比，hiPSC衍生的心肌细胞表现出异常的核形态和外周染色质的特异性破坏。破坏的区域富含转录活性基因和具有较低LAMIN B1接触频率的区域。在突变型心肌细胞中破坏的层染色质相互作用富集了与非肌细胞谱系相关的基因，并与这些基因的更高表达相关。来自具有LMNA变体的个体的心肌类似地显示出非肌细胞途径的异常表达。作者建议椎板网络保护细胞身份，并且致病性LMNA变体破坏具有特定表观遗传和分子特征的外周染色质，从而导致通常在其他细胞类型中表达的基因表达错误。