本期研究

1. 嗜酸性粒细胞胞外陷阱通过神经免疫信号驱动哮喘进展

2. 网格蛋白和动力蛋白非依赖性内吞作用中的货物特异性募集

3. 丙酮酸激酶偶联细胞代谢和应激颗粒分解的可逆淀粉样蛋白

4. POLθ 介导的末端连接受到 RAD52 和 BRCA2 的限制，直到有丝分裂开始

哮喘的神经免疫调节

1. 嗜酸性粒细胞胞外陷阱通过神经免疫信号驱动哮喘进展

Eosinophil extracellular traps drive asthma progression through neuro-immune signals

嗜酸性粒细胞炎症是过敏性哮喘的一个特征。尽管越来越多的证据表明中性粒细胞释放的染色质细丝介导了各种疾病，但对来自嗜酸性粒细胞的细胞外 DNA 的理解是有限的。在这里，我们表明支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞胞外陷阱 (EET) 与患者哮喘的严重程度有关。在功能上，我们发现 EET 在使用药物和遗传方法的实验性非感染相关哮喘中增加杯状细胞增生、粘液产生、炎症细胞浸润和 2 型细胞因子的表达。多种临床相关过敏原至少部分通过体内胸腺基质淋巴细胞生成素触发 EET 形成。在机械上，EET 通过 CCDC25-ILK-PKCα-CRTC1 通路激活肺神经内分泌细胞，由嗜酸性粒细胞过氧化物酶增强。随后，肺神经内分泌细胞通过神经肽和神经递质放大过敏性免疫反应。在治疗上，CCDC25 的抑制可减轻过敏性炎症。总之，我们的研究结果证明了 EET 在整合免疫学和神经学线索以推动哮喘进展方面的先前未知的作用。

2. 网格蛋白和动力蛋白非依赖性内吞作用中的货物特异性募集

Cargo-specific recruitment in clathrin- and dynamin-independent endocytosis

空间控制的、货物特异性的内吞作用对于发育、组织稳态和癌症侵袭至关重要。与货物特异性网格蛋白介导的内吞作用不同，网格蛋白和动力蛋白非依赖性内吞途径（CLIC-GE​​EC，CG 途径）被认为是流体相、糖基化膜蛋白和脂质的大量内化途径。虽然最近定义了 CG 内吞作用的核心分子参与者，但缺乏货物特异性适配器或该途径蛋白质选择性摄取的证据。在这里，我们将肌动蛋白结合蛋白 Swiprosin-1（Swip1、EFHD2）鉴定为 CG 内吞作用的货物特异性适配器。Swip1 将活跃的 Rab21 相关整合素与 CG 内吞机制的关键成分（Arf1、IRSp53 和肌动蛋白）结合，并且对整合素内吞作用至关重要。通过这个功能，Swip1 支持整合素依赖性癌细胞迁移和侵袭，并且是乳腺癌的阴性预后标志物。我们的结果证明了先前未知的 CG 途径的货物选择性以及特定适配器在招募到这种内吞途径中的作用。

3. 丙酮酸激酶偶联细胞代谢和应激颗粒分解的可逆淀粉样蛋白

Reversible amyloids of pyruvate kinase couple cell metabolism and stress granule disassembly

细胞通过阻断翻译、重新连接代谢和形成称为压力颗粒 (SGs) 的瞬时信使核糖核蛋白组装体来应对压力。压力释放后，重新建立稳态和分解 SG 需要消耗 ATP 的过程。然而，细胞在压力后恢复 ATP 产生和分解 SGs 的分子机制仍然知之甚少。在这里我们表明，在压力下，产生 ATP 的酶 Cdc19 形成无活性的淀粉样蛋白，并且它们的快速重新溶解对于在含葡萄糖的介质中恢复 ATP 产生和分解 SGs 是必不可少的。Cdc19 重新溶解由糖酵解代谢产物果糖 1,6-二磷酸引发，它直接结合 Cdc19 淀粉样蛋白，允许 Hsp104 和 Ssa2 分子伴侣募集和聚集体重新溶解。果糖-1，然后 6-二磷酸促进 Cdc19 四聚化，从而增强其活性以进一步增强 ATP 产生和 SG 分解。总之，这些结果描述了一种对压力恢复至关重要的分子机制，并通过可逆 Cdc19 淀粉样蛋白的调节将细胞代谢与 SG 动力学直接耦合。

4. POLθ 介导的末端连接受到 RAD52 和 BRCA2 的限制，直到有丝分裂开始

POLθ-mediated end joining is restricted by RAD52 and BRCA2 until the onset of mitosis

BRCA2 突变细胞在同源重组中存在缺陷，使它们容易受到其他修复 DNA 双链断裂 (DSB) 途径的失活的影响。这个概念可以在临床上加以利用，但由于对在没有 BRCA2 的情况下如何修复 DSB 的了解不足，目前受到限制。我们表明 DNA 聚合酶 θ (POLθ) 介导的末端连接 (TMEJ) 仅在随后的有丝分裂开始后修复 BRCA2 缺陷细胞中 S 期期间出现的 DSB。该过程受 RAD52 调节，RAD52 的缺失导致 TMEJ 的过早使用和染色体融合的形成。纯化的 RAD52 和 BRCA2 蛋白都阻断了 POLθ 的 DNA 聚合酶功能，这表明了一种解释它们合成致死关系的机制。我们建议将 TMEJ 延迟到有丝分裂确保将最初的单端 DSB 转换为两端 DSB。有丝分裂染色质凝聚可能进一步有助于并置正确的断裂末端并限制染色体融合。

https://www.nature.com/ncb/volumes/23/issues/10