本期研究

1. 共生细菌和真菌差异调节肿瘤对放射治疗的反应

2. PARP7负向调节癌细胞中的I型干扰素反应及其抑制触发抗肿瘤免疫

3. 单细胞分析定义了支持抗肿瘤免疫的胰腺成纤维细胞谱系

4. 靶向 Aurora B 激酶通过增强 BIM 和 PUMA 介导的细胞凋亡来预防和克服肺癌中对 EGFR 抑制剂的耐药性

5. TRIM8 调节 EWS/FLI 癌蛋白以促进尤文肉瘤的存活

6. 贝伐珠单抗联合厄洛替尼在中国未经治疗的EGFR突变晚期 NSCLC患者中的应用(ARTEMIS-CTONG1509)：一项多中心 3 期研究

封面：在本期中，Shiao 等人。(pp. 1202–1213) 发现共生细菌和真菌对辐射诱导的抗肿瘤免疫具有相反的作用，共生细菌促进抗肿瘤免疫，共生真菌抑制它。封面艺术是一幅抽象的酒精墨水画，代表了肠道微生物组与暴露于辐射流后在组织中生长的肿瘤之间的串扰。AJ Wolf 的作品。

1.共生细菌和真菌差异调节肿瘤对放射治疗的反应

Commensal bacteria and fungi differentially regulate tumor responses to radiation therapy

研究表明，癌症化学疗法和免疫疗法的疗效受肠道细菌的影响。然而，微生物组对放射治疗的影响还不是很清楚，微生物组包括的不仅仅是细菌。在这里，我们发现肠道真菌在乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型中调节辐射后的抗肿瘤免疫反应，而真菌和细菌对这些反应有相反的影响。抗生素介导的真菌耗竭或 gnotobiotic 排斥增强了对辐射的反应性，而抗生素介导的细菌耗竭会降低反应性并与共生真菌的过度生长有关。此外，Dectin-1（真菌的主要先天传感器）的肿瘤内表达升高。

2. PARP7负向调节癌细胞中的I型干扰素反应及其抑制触发抗肿瘤免疫

PARP7 negatively regulates the type I interferon response in cancer cells and its inhibition triggers antitumor immunity

PARP7 是一种 monoPARP，可催化单个单元的 ADP-核糖转移到底物上以改变其功能。在这里，我们将 PARP7 鉴定为肿瘤细胞中核酸感应的负调节因子。PARP7 的抑制恢复了肿瘤模型中对核酸的 I 型干扰素 (IFN) 信号反应。恢复的信号可以直接抑制细胞增殖并激活免疫系统，这两者都有助于肿瘤消退。PARP7 小分子抑制剂 RBN-2397 的口服给药导致肺癌异种移植物中的肿瘤完全消退，并在免疫活性小鼠癌症模型中诱导肿瘤特异性适应性免疫记忆，这取决于在肿瘤细胞中诱导 I 型 IFN 信号传导。PARP7 是一种治疗靶点，其抑制作用通过增强的 IFN 信号传导诱导癌细胞自主和免疫刺激作用。这些数据支持在癌症中靶向 monoPARP 并引入有效的选择性 PARP7 抑制剂进入临床开发。

3. 单细胞分析定义了支持抗肿瘤免疫的胰腺成纤维细胞谱系

Single-cell analysis defines a pancreatic fibroblast lineage that supports anti-tumor immunity

成纤维细胞显示出广泛的转录异质性，但其异细胞关系的功能注释和表征仍然不完整。使用质谱流式细胞术，我们绘制了 18 个鼠类组织和 5 个自发性肿瘤模型的基质组成，重点是间充质表型。该分析揭示了跨组织和肿瘤的广泛基质异质性，并确定了胰腺导管腺癌中间充质和免疫细胞亚群之间的协调关系。CD105 的表达标志着两种稳定且功能不同的胰腺成纤维细胞谱系，它们也在小鼠和人类健康组织和肿瘤中得到鉴定。而 CD105 阳性胰腺成纤维细胞允许体内肿瘤生长，CD105 阴性成纤维细胞是高度肿瘤抑制。这种限制作用完全取决于功能性适应性免疫。总的来说，这些结果揭示了两种功能不同的胰腺成纤维细胞谱系，并强调了间充质和免疫细胞相互作用在限制肿瘤生长方面的重要性。

4. 靶向 Aurora B 激酶通过增强 BIM 和 PUMA 介导的细胞凋亡来预防和克服肺癌中对 EGFR 抑制剂的耐药性

Targeting Aurora B kinase prevents and overcomes resistance to EGFR inhibitors in lung cancer by enhancing BIM- and PUMA-mediated apoptosis

EGFR抑制剂在EGFR中的临床成功- 突变肺癌受到获得性耐药性的最终发展的限制。我们假设通过联合疗法增强细胞凋亡可以根除癌细胞并减少耐药持久性细胞的出现。通过对约 1,000 种化合物的定制库的高通量筛选，我们发现 Aurora B 激酶抑制剂是奥希替尼诱导的细胞凋亡的有效增强剂。从机制上讲，Aurora B 抑制通过减少 Ser87 磷酸化稳定 BIM，并通过 FOXO1/3 反式激活 PUMA。重要的是，由上皮间质转化 (EMT) 引起的奥希替尼耐药激活了 ATR-CHK1-Aurora B 信号级联，从而通过激活 BIM 介导的有丝分裂灾难引起对相应激酶抑制剂的超敏反应。

5. TRIM8 调节 EWS/FLI 癌蛋白以促进尤文肉瘤的存活

TRIM8 modulates the EWS/FLI oncoprotein to promote survival in Ewing sarcoma

融合转录因子（fusion-TFs）代表了一类难以治疗靶向的驱动癌蛋白。最近，蛋白质降解已成为针对这些具有挑战性的癌蛋白的策略。然而，调节融合-TF 稳定性的机制通常是未知的。使用 CRISPR-Cas9 筛选，我们发现含有三方基序的 8 (TRIM8) 作为 E3 泛素连接酶，可泛素化和降解 EWS/FLI，这是尤文肉瘤中的驱动融合-TF。此外，与超过 700 种其他癌细胞系相比，我们将 TRIM8 鉴定为尤文肉瘤的选择性依赖性。从机械上讲，TRIM8敲除导致无法耐受的 EWS/FLI 蛋白水平增加。EWS/FLI 充当 TRIM8 的新形态基底，定义了依赖性的选择性。我们的结果表明融合-TF 蛋白的稳定性受到严格调控，并突出融合癌蛋白特异性调节剂作为选择性治疗靶点。这项研究提供了一种易于处理的策略，可以在尤文肉瘤和其他潜在的融合 TF 驱动的癌症中治疗利用致癌基因过量。

6. 贝伐珠单抗联合厄洛替尼在中国未经治疗的EGFR突变晚期 NSCLC患者中的应用(ARTEMIS-CTONG1509)：一项多中心 3 期研究

Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study

表皮生长因子受体 (EGFR) 和血管内皮生长因子 (VEGF) 通路的双重抑制可能会延迟晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗耐药性。这项 3 期研究调查了厄洛替尼加贝伐珠单抗方案在未经治疗的晚期 NSCLC 患者中的疗效和安全性。总共有 311 名患者接受了贝伐单抗加厄洛替尼 (n = 157) 或仅厄洛替尼 (n = 154)。贝伐单抗加厄洛替尼的无进展生存期 (PFS) 为 17.9 个月（95% 置信区间 [CI]，15.2-19.9），仅厄洛替尼的无进展生存期（PFS）为 11.2 个月（95% CI，9.7-13.8）（风险比 [HR] = 0.55 ；95% CI，0.41–0.73；p < 0.001）。用贝伐单抗加厄洛替尼治疗的脑转移亚组也显示出改善的 PFS（HR = 0.48；95% CI，0.27–0.84；p = 0.008）。≥3 级治疗相关不良事件分别发生在 86 名 (54.8%) 和 40 名 (26.1%) 患者中。贝伐单抗联合厄洛替尼显着改善了未经治疗的转移性患者的 PFSEGFR突变的非小细胞肺癌，包括基线时有脑转移的非小细胞肺癌。

https://www.cell.com/cancer-cell/issue?pii=S1535-6108(20)X0010-9