基础医学院吴燕/附属北京地坛医院陈志海团队成功研发具有保护活性的SFTSV双特异性抗体

科研进展 | 2024-06-18 | 浏览次数:107
来源地址:http://news.ccmu.edu.cn/syyw_12977/e8c8bdd26a2444b784c1127da5228162.htm

近日,首都医科大学基础医学院吴燕教授团队联合附属北京地坛医院陈志海主任、中国科学院天津工业生物技术研究所、中国科学院微生物研究所、国家疾病预防控制中心等多家单位在《PNAS》(美国科学院院刊)在线发表题为“Bispecific antibodies targeting two glycoproteins on SFTSV exhibit synergistic neutralization and protection in a mouse model”的研究论文。该研究从康复患者体内分离获得了分别靶向严重发热伴血小板减少综合征病毒(SFTSV,现改称为大别班达病毒,Dabie bandavirus)两种囊膜蛋白的中和抗体,通过解析抗原-抗体复合物结构阐明了这两种抗体作用的精细表位,并基于表位信息理性设计了双特异性抗体。通过功能实验证明,双特异性抗体比母源单抗具有更强的中和活性,且在感染小鼠模型中展现出更优的保护效果,为防控SFTSV感染提供了潜在的治疗药物和疫苗设计的分子基础。首都医科大学博士生常贞、博士生高丹、硕士生廖力影和中国科学院微生物研究所/山西农业大学联培博士生孙俊清为共同第一作者,吴燕教授(末位通讯)、中国科学院天津工业生物技术研究所高峰副研究员、首都医科大学附属北京地坛医院陈志海为共同通讯作者。

严重发热伴血小板减少综合征(SFTS)是一种由SFTSV导致的新发传染病,其感染者常出现发热、血小板及白细胞减少、胃肠道紊乱,部分重症病例出现多器官衰竭,病死率为6-30%。然而,临床上尚未有特异性的疫苗和抗病毒疗法。SFTSV表面的囊膜蛋白Gn与Gc在病毒入侵过程中发挥功能,也是中和抗体的重要靶点。之前有研究表明,针对SFTSV囊膜蛋白Gn的单克隆中和抗体在动物实验中起到一定的保护作用,但是存在给药次数多、给药剂量高的问题。因此,开发一款活性更高、效果更持久、单剂次的针对SFTSV特异性的抗体药物在临床上具有重大意义。

研究团队首先从SFTS康复者中筛选出一系列针对SFTSV囊膜蛋白的单克隆抗体,其中两株中和抗体SF5和SF83分别靶向SFTSV囊膜蛋白Gn与Gc,而且通过结构解析发现它们的表位临近。团队以这两种单克隆抗体为母本理性设计开发了IgG-(ScFv)2和DVD-IgG两种构型的四种双特异性抗体,可同时结合SFTSV两种囊膜蛋白。通过假毒及活毒中和实验评估抗体的效果,发现相比母源单抗,双特异性抗体表现出更加高效的中和活性(图1A, B)。在动物模型中,双特异性抗体bsAb1和bsAb3表现出显著的预防和保护效果。团队通过冷冻电镜技术解析了bsAb3 Fab-Gn-Gc复合物的结构进一步探究双特异性抗体的保护机制,提出了bsAb3发挥中和作用的机制的模型(图1D, E)。SFTSV是RNA病毒,易产生逃逸突变,为了探究在使用双特异性抗体治疗过程中可能导致耐药突变的情况,研究团队进行了抗体压力下的病毒传代实验,结果显示在同样浓度下,bsAb1和bsAb3没有出现逃逸突变,而母源单抗出现了逃逸突变。

上述研究表明,bsAb1和bsAb3有可能被开发成为对抗SFTSV感染的有效治疗药物。

靶向SFTSV囊膜蛋白的双特异性抗体功能评价及作用机制模型

该研究得到国家自然科学基金重大项目(32090014)和优秀青年基金(82022042)、科技部国家重点研发计划(2022YFC2303402、2020YFA0907104)的支持。

 

吴燕,基础医学院教授,博士生导师,北京市慢性病防治与健康教育研究会感染性疾病专业委员会副主任委员,《中国科学:生命科学》《SCIENCE CHINA Life Sciences》青年编委。在《Science》《Nature Immunology》《PNAS》《Cell Research》《Nature Microbiology》等学术期刊以通讯/第一作者(含共同)发表论文。授权国家专利6项,转化专利2项。参与编写著作章节3章,校译科普著作1部(中科院优秀科普图书)。获得国家自然科学优秀青年基金、重大项目、英国BBSRC、北京市自然基金及国家科技重大专项等项目支持。2019年获中源协和生命医学奖,2021年获第十四届吴孟超医学青年基金奖。

陈志海,主任医师、教授,博士生导师,首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病临床中心,国家疾控局传染病标准专业委员会委员,中华医学会感染病学分会常委,中华医学会北京分会感染专业委员会副主任委员,北京预防医学会感染病学专委会副主任委员,北京中西医结合学会感染专业委员会主任委员等。从事传染病临床诊治及疫情处置工作30余年。牵头国家卫生行业标准1项,牵头国家卫健委诊疗方案1项,参与人感染猪链球菌病、手足口病、甲型H1N1流感、布鲁菌病、黄热病、埃博拉出血热等多项传染病临床诊疗方案或指南的制定。主持国家自然科学基金一项及科技部重大专项两项。以第一作者或通讯作者(含并列)发表专业论文100余篇。

 

撰稿:吴燕

排版:王婉婷

审核:张晨

 

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