基础医学院李纤/杨菲教授课题组揭示衣康酸调控神经元铁死亡新机制

科研进展 | 2024-05-26 | 浏览次数:77
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近日,首都医科大学基础医学院李纤/杨菲教授课题组和北京大学化学与分子工程学院王初教授课题组联合在《Cell Death & Differentiation》杂志上发表了题为“Itaconate protects ferroptotic neurons by alkylating GPx4 post stroke”的研究论文,利用体内外脑出血后神经元铁死亡模型,结合化学蛋白质组学技术和传统分子生物学手段,首次阐明衣康酸可通过烷基化修饰谷胱甘肽过氧化物酶GPx4减缓脑出血后神经元铁死亡,为脑出血患者提供了新的神经保护策略。首都医科大学基础医学院神经生物学系博士研究生魏超、生物化学与分子生物学系博士研究生肖中男、罗兆莉、北京大学化学与分子工程学院博士研究生张艳玲为共同第一作者,首都医科大学基础医学院李纤教授为末位通讯作者,基础医学院神经生物学系杨菲教授和北京大学化学与分子工程学院王初教授为共同通讯作者。

脑出血(Intracerebral hemorrhagic stroke, ICH)是死亡率和致残率最高的卒中亚型,其多重损伤导致大量神经元死亡和神经功能缺损。目前主要通过降低颅内压、减少炎症反应、促进神经保护等途径治疗ICH,但效果并不理想,亟需寻找新的治疗靶标。铁死亡是脑出血后神经元死亡的重要方式,由细胞膜富含多不饱和脂肪酸的脂质过氧化损伤触发。GPx4可将毒性脂质过氧化物还原为醇,阻止脂质过氧化物积累,抑制铁死亡的发生。提高GPx4活性,对缓解ICH后神经元铁死亡,改善ICH预后具有重要的临床价值。

衣康酸(itaconate)是三羧酸循环重要中间代谢产物,在线粒体由免疫应答基因1(immune-responsive gene 1, Irg1)编码蛋白催化顺乌头酸脱羧产生,发挥抑制细菌感染、病毒复制和巨噬细胞炎症的功能。该实验室前期曾报道小胶质/巨噬细胞来源的衣康酸可通过烷基化Keap1,促进抗氧化蛋白Nrf2稳定和活性,进而促进吞噬血肿,改善脑出血后预后,但Irg1/itaconate轴是否直接调节脑出血后神经元铁死亡尚不清楚(eBioMedicine,2024)。

在该研究中,研究者通过基质辅助激光解析电离成像(MALDI-TOF)等技术,发现Irg1/itaconate水平在ICH患侧上调。神经元来源的衣康酸可显著缓解神经元铁死亡,促进运动功能恢复。同时,衣康酸及其衍生物4-OI可在体、内外ICH模型显著减少神经元铁死亡。利用衣康酸修饰的生物正交探针(ITalk),研究者发现衣康酸可烷基化GPx4活性中心的第66位半胱氨酸(Cys 66),进而增强GPx4抗脂质过氧化的酶活性,发挥抗神经元铁死亡功能。Irg1/itaconate-GPx4轴未来可能作为新的治疗策略,用于ICH后神经元保护,也为其他神经元铁死亡相关的中枢神经系统疾病提供了新的选择。

该研究在国家自然科学基金面上项目(32070735、82371321、81971037、82271240、21925701、92153301、91953109、22207126)、北京市自然科学基金项目和北京市教委科研重点项目(KZ202010025033)、中央高校科研专项基金-北京协和医学院(3332022042)和首都医科大学临床基础联合实验室的资助下完成。

李纤,首都医科大学基础医学院教授、博士生导师,现任生物化学与分子生物学系副主任。主要以出血性脑卒中为疾病模型,研究中枢神经系统疾病的神经保护和免疫调控。先后承担多项国家自然科学基金等省部级以上基金项目,在《Brain, Behavior, and Immunity》《Cancer Research》《Clinical Cancer Research》《Cell Death & Differentiation》《eBioMedicine》《Redox Biology》等杂志上发表多篇论文。

杨菲,首都医科大学基础医学院教授、博士生导师,现任神经生物学系主任。主要研究慢性疼痛的分子机制。先后承担多项国家自然科学等省部级以上基金项目,在《Science Advances》《Journal of Neuroinflammation》《Pain》《Anesthesiology》《Cell Death & Differentiation》等杂志发表论文多篇。

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