费城儿童医院(CHOP)的研究人员最近发现，对潜在危及生命的血管异常患者的组织样本和无细胞DNA进行极其彻底的基因组“深度测序”，捕获了几种与疾病相关的遗传变异，这些变异是传统基因测序方法无法捕获的。超过60%的患者在接受了与这些新发现的基因变异相关的靶向治疗后，病情得到了改善。研究结果发表在今天的《自然医学》杂志上。

血管异常描述了影响静脉、动脉和淋巴系统的各种情况，可分为血管肿瘤(良性或恶性)或血管畸形。虽然某些血管异常会随着时间的推移而自然消退，但其他血管异常会导致明显的畸形，阻碍吞咽或呼吸等关键器官功能，或引起严重的疼痛。一些血管异常甚至会危及生命。

在之前发表在《自然医学》上的一项研究中，CHOP的研究人员首次发现了导致影响淋巴系统的血管异常的基因变异，这使得临床团队能够重新利用现有的药物来治疗患者，从而改善了他的呼吸能力，并显着减少了他的腿部肿胀，他的病情的副作用。

研究小组怀疑，其他受血管异常影响的患者可能也有导致疾病的突变，这些突变将受益于靶向治疗。然而，由于无法获得受影响的组织样本或基因组测序信息不足，导致这些问题的基因变异可能无法通过传统的基因检测得到。

“虽然一些患者的遗传变异可以在血液样本中找到，但大约90%的血管异常患者获得了体细胞突变，或非遗传突变，这些突变通常以非常低的频率出现，仅在某些细胞或组织类型中，”高级研究作者Hakon Hakonarson博士说，他是应用基因组学中心主任，也是CHOP综合血管异常前沿项目的联合首席研究员。“在许多情况下，感兴趣的突变基因中的致病变异出现的频率不到1%，这使得它们很难用传统的测序方法检测到。”

为了更好地捕捉这些更严重的血管异常背后的潜在遗传学，研究人员研究了来自356名患者的CD31+细胞或从淋巴液或血浆中分离的无细胞DNA，其中包括104名原发性复杂淋巴异常患者。分离的DNA进行了深度测序，其中包括对基因组中感兴趣的某些区域进行多次重复测序，并首次发现了一些体细胞变异。这种深度测序获得了0.15%的变异等位基因频率，这意味着深度测序可以在特定标本中检测到频率低至0.15%的变异。

通过识别这些变异，研究人员和临床团队能够在41%的原发性复杂淋巴异常患者和72%的血管畸形患者中提供分子诊断，包括先前未描述的遗传原因。结果，69名患者接受或计划接受新的药物治疗，63%的患者症状明显改善。

“将患者的表型与血管异常的致病基因型联系起来的能力对患者至关重要，”该研究的作者Denise Adams医学博士说，他是CHOP的儿科血液学肿瘤学家和综合血管异常项目主任。“这使得有针对性的药物治疗能够显著提高患者的生活质量。我们很幸运能与一个优秀的跨学科团队合作，帮助我们的患者向前迈进。”

“重要的是，我们的研究全面展示了从床边到实验室和后台的方法——从发现低等位基因频率变异的分子研究到类器官和斑马鱼的功能研究，最终通过指导医学治疗使患者受益。”该研究的联合负责人Sarah Sheppard博士说，她是尤尼斯肯尼迪施莱弗国家儿童健康和人类发展研究所的终身研究员，也是CHOP综合血管异常项目的临床遗传学家。

“我们的研究结果为cfDNA技术的未来应用铺平了道路，它将成为一种创新的、非侵入性的分子诊断方法，适用于所有血管异常患者，”该研究的联合负责人、CHOP应用基因组学中心助理教授李东博士说。“我们相信现在是时候改变对这些复杂疾病的理解，并为这些危及生命和改变生活的疾病确定和测试新疗法了。”

CHOP的综合血管异常项目(CVAP)是CHOP的前沿项目，使用最先进的基因组学和个性化研究策略来确定复杂血管状况的原因并确定靶向治疗。CVAP由跨学科的专家组成，旨在为患有罕见、危及生命的肿瘤和血管畸形的儿科患者寻求突破性的治疗和治愈方法，并利用CHOP癌症中心和应用基因组学中心广泛的临床和基因组研究能力。根据病情的严重程度，CVAP患者可以看到来自所有学科的专家，包括遗传学，肿瘤学/血液学，外科，介入放射学，皮肤科等。综合护理也提供，包括OT/PT，社会工作，心理学和护理。

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Genomic profiling informs diagnoses and treatment in vascular anomalies