同济大学杜昌升教授课题组在自身免疫性肝炎研究中获得新进展

科研进展 | 2023-10-31 | 浏览次数:100
来源地址:https://life.tongji.edu.cn/ff/28/c12615a327464/page.htm

2023年10月24日,International Immunopharmacology 杂志在线发表了同济大学生命科学与技术学院杜昌升教授课题组完成的题为“TPN10475 alleviates concanavalin A-induced autoimmune hepatitis by limiting T cell development and function through inhibition of PI3K-AKT pathway”的研究论文。本文通过构建小鼠自身免疫性肝炎模型,发现新型小分子化合物TPN10475可有效减轻自身免疫性肝炎小鼠的疾病进程。

肝脏作为人体重要的器官,参与各种物质的合成与代谢,肝脏的正常功能对于维持身体稳态至关重要。自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis,AIH)是一种免疫介导的炎症性肝病,在世界范围内均有发生,且观察到患病率呈上升趋势。AIH病理生理学被认为是基于T淋巴细胞介导的细胞破坏,免疫细胞调节失衡,导致炎症风暴,分泌IFN-γ,TNF-α,IL-6表征的促炎介质启动一连串的免疫反应,诱导肝细胞凋亡和凝血,同时伴随丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高,引起肝脏损伤,严重病例可快速进展为肝硬化和肝衰竭。因此,它是对人类健康和生命的一个严重威胁。然而,目前的治疗只是部分有效地阻止AIH疾病的进展,这些药物都不能带来完全缓解。因此,AIH的治疗仍然是一个巨大的挑战,这种情况促使我们找到一种具有良好的疗效和较少副作用的新药。

植物凝集素刀豆球蛋白A(Con A)是一种T细胞多克隆丝裂原,在肝脏中蓄积,可不可逆与细胞表面糖蛋白结合,激活T细胞引起肝脏急性损伤,是小鼠急性免疫介导性肝炎的广泛使用模型。在本研究中,我们探索了一种新型小分子化合物TPN10475在治疗AIH小鼠模型中的作用。我们发现TPN10475在体外有效抑制可以有效抑制小鼠淋巴细胞和人PBMCs的活化和IFN-γ+ T细胞产生,并可以减少肝脏及外周免疫组织中的产生IFN-γ的浸润性炎症T细胞缓解肝损伤,结合转录组数据发现TPN10475通过抑制PI3K-AKT途径来阻止Con A刺激的T淋巴细胞活化,在AKT激活剂SC79的干预下激活PI3K-AKT通路则可以逆转TPN10475对IFN-γ+ T细胞的抑制作用,进一步表明TPN10475是通过PI3K-AKT途径来削弱T细胞的活化和功能,减少IFN-γ等炎症因子的产生,以减轻急性肝损伤,为潜在调控PI3K-AKT信号传导以缓解AIH研究和新药开发提供了新思路。

本研究在汪贵英教授和杜昌升教授指导下完成。论文第一作者为同济大学博士研究生王纯和韩梦瑶。参与此项研究工作的还有同济大学本科生李欣杭,吕婕博士,研究生庄伟,谢玲,刘光宇,凯迪热亚·赛买尔,韩三省,以及石昌杰、花秋红、张儒老师和上海药物所蒋翔锐老师。

研究团队一直致力于研究以自身免疫性肝炎(AIH)、多发性硬化症(MS)等为代表的自身免疫性疾病的发病机理解析和诊治新策略研究,近期对于微量元素在AIH中的作用也取得新进展。研究发现,锰离子过量加剧自身免疫性肝炎的临床症状。微量元素失调与肝功能受损之间存在潜在关联。在肝脏相关疾病中观察到锰水平升高,过量摄入锰会加重肝损伤。然而,锰诱发肝损伤的具体机制尚不清楚。研究结果表面,在ConA诱导的炎症条件下,锰会加剧肝损伤。转录组学和实验数据发现锰增强炎症信号传导并有助于自身免疫性肝炎小鼠肝脏中的炎症微环境。进一步的研究表明,锰通过激活cGAS-STING信号通路及其下游促炎因子(如IFNa、IFNb、TNFa和IL-6)在自身免疫性肝炎小鼠的肝脏中加剧肝损伤。相关论文“Manganese Exacerbates ConA-Induced Liver Inflammation via the cGAS-STING Signaling Pathway”于2023年10月8日在线发表于Inflammation杂志。本研究在杜昌升教授指导下完成。参与此项研究工作的还有同济大学研究生凯迪热亚·赛买尔,吕婕博士,研究生韩三省,庄伟,谢玲,刘光宇,王纯,以及石昌杰、花秋红、张儒老师。

以上研究得到国家重大科学研究计划、国家自然科学基金的资助。

以上全文:

1、Wang C, Han M, Li X, Lv J, Zhuang W, Xie L, Liu G, Saimaier K, Han S, Shi C, Hua Q, Zhang R, Jiang X, Wang G, Du C (2023) TPN10475 alleviates concanavalin A-induced autoimmune hepatitis by limiting T cell development and function through inhibition of PI3K-AKT pathway. International Immunopharmacology 125:111110.

2、Saimaier, K., Han, S., Lv, J., Zhuang, W., Xie, L., Liu, G., Wang, C., Zhang, R., Hua, Q., Shi, C., & Du, C. (2023). Manganese Exacerbates ConA-Induced Liver Inflammation via the cGAS-STING Signaling Pathway. Inflammation, 10.1007

 
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