清华大学生命学院邓海腾实验室发现4,4′-二甲氧基查耳酮通过激活铁自噬选择性地清除衰老细胞

科研进展 | 2024-01-16 | 浏览次数:234
来源地址:https://life.tsinghua.edu.cn/info/1131/5505.htm

近年来的研究揭示衰老是重大慢性疾病包括神经退行性疾病、心血管疾病、肿瘤、代谢性疾病和肌肉骨骼疾病最重要的致病因素,而衰老细胞(senescent cells)随年龄在组织器官中的积累是衰老的重要驱动因素之一,也是潜在的抗衰老靶标。处于细胞周期停滞状态的衰老细胞具有旺盛的代谢能力,大量分泌促炎细胞因子、趋化因子和细胞外基质降解蛋白。这一特征又被称为衰老相关分泌表型(SASP),直接导致组织和细胞生理功能的衰退。清除衰老细胞或降低SASP是抗衰老研究的前沿领域之一。

2023年12月30日,清华大学生命学院邓海腾实验室在《氧化还原生物学》(Redox Biology)期刊上发表了题为“黄酮4,4′-二甲氧基查耳酮通过激活铁自噬选择性地清除衰老细胞”(Flavonoid 4,4′-dimethoxychalcone selectively eliminates senescent cells via activating ferritinophagy)的研究论文,发现了4,4'-二甲氧基查耳酮通过激活铁自噬,导致细胞不稳定铁池的增加,引发衰老细胞的铁死亡。

4,4'-二甲氧基查耳酮(DMC)是明日叶的活性成分, 据说明日叶就是秦始皇派徐福远渡重洋寻找的“长寿仙草”。通过分子热蛋白质组学鉴定,作者发现DMC在细胞中有包括亚铁原卟啉合成酶(Ferrochelatase,FECH)在内的多个作用靶标,而FECH在多个衰老细胞模型中高表达,提示DMC可以通过结合FECH影响细胞内二价铁离子的水平。另一方面,细胞中的储铁蛋白(Ferritin)在衰老细胞中高表达,而DMC处理引起细胞的铁自噬降解Ferritin,从而增加细胞内的不稳定铁池。进一步的实验证实DMC处理引起衰老细胞中铁离子水平增加了三倍以上,从而选择性地引起衰老细胞的铁死亡,达到清除衰老细胞的目的。DMC同时也降低衰老细胞的SASP表型。作者还发现DMC或DMC/槲皮素组合在清除衰老细胞的效果上优于目前衰老细胞清除剂的黄金组合达沙替尼/槲皮素。

随后开展的动物实验结果揭示单独使用DMC或使用DMC/槲皮素组合可显著缓解20月龄小鼠的衰老相关表型,如降低衰老小鼠肝脏组织的衰老细胞数目和SASP,抑制毛发脱落并提高小鼠的运动能力。该研究首次发现铁死亡是衰老细胞的死亡方式之一,而黄酮类化合物DMC可以通过铁自噬清除衰老细胞,为发展新型衰老细胞清除剂奠定了基础。

清华大学生命学院2020级博士生王天祥和已毕业博士生杨常美是本文的共同第一作者,邓海腾教授为本文的通讯作者。该工作得到了实验室其他成员和蛋白质化学和组学平台的大力支持。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.103017

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