Nature Communications | 中山大学黄炳培教授团队发现HK2-ROCK2-MLC2在调控周细胞血管支持功能中的作用机制

科研进展 | 2022-09-15 | 浏览次数:51
来源地址:http://www.gzsys.org.cn/article/20676

【研究背景】

周细胞在血管的发育、成熟和重塑过程中发挥重要作用。过往研究表明,周细胞可嵌入内皮细胞周围的基底膜,并通过物理接触或旁分泌途径调控内皮细胞、造血干细胞及免疫细胞的功能,进而改变毛细血管血流量或血脑屏障渗透性。周细胞能够与新生成的内皮细胞相互作用形成新生的血管并分泌血管生成因子稳定新生血管,在肿瘤发生过程中,周细胞和内皮细胞相互作用缺陷常常导致形成杂乱无章的脉管系统,常引起基底膜渗漏,细胞间附着受损和组织间液压力升高,癌细胞流入血管也随之增多,因此周细胞被认为与肿瘤细胞的转移有关。同时也发现内皮细胞和周细胞可以构建“内皮细胞-周细胞保护罩”以保护肿瘤细胞免受定向治疗和免疫监视,保持血管的完整性,从而促进癌症的生长和进展。研究周细胞调节肿瘤血管生成的作用及潜在的机制,对改进肿瘤的治疗方法至关重要。

【主要发现】

在肿瘤微环境中,周细胞会受到肿瘤细胞影响,和内皮细胞相互作用异常,形成紊乱肿瘤血管系统,导致肿瘤内缺氧,利于癌症的生长和转移。研究周细胞在调节肿瘤血管生成和肿瘤微环境中的潜在的作用及潜在的机制,对开发新的抗癌治疗方法非常重要。本研究通过在人非小细胞肺癌和肝细胞肝癌中分离得到原代周细胞,深入了解了周细胞糖酵解在维持血管稳定性中的作用机制及治疗意义,获得了如下科学发现:

(1)建立了稳定的从人组织分离纯化培养周细胞的方法,无论肿瘤组织来源还是正常组织来源的周细胞都能持续稳定的表达周细胞标记;

(2)通过代谢和蛋白组学分析肿瘤周细胞中HK2表达升高,肿瘤细胞通过旁分泌代谢途径影响周细胞HK2表达,HK2通过ROCK2-MLC2通路调控周细胞的收缩能力;

(3)靶向HK2-ROCK2-MLC2通路可以增加肺癌和肝癌的治疗效果。通过超声、双光子和肿瘤切片的免疫荧光显示,敲除HK2可以增加周细胞对血管的稳定性,改善血管功能,增加化疗药物递送。

 

【研究意义】

本课题通过研究发现肿瘤细胞可以通过旁分泌影响周细胞HK2的表达,HK2的表达与患者的预后呈负相关。我们通过对比癌巢周细胞和正常组织周细胞发现HK2-ROCK2-MLC2在调控周细胞血管支持功能中的作用机制,并通过小鼠肿瘤模型验证了HK2可以作为增加周细胞血管支持功能,提高化疗药物递送,增强治疗效果的新靶点,为肿瘤治疗提供新的治疗手段。

 

论文链接:

https://doi.org/10.1038/s41467-021-26259-y

通讯作者:黄炳培

第一作者:江雪;赵新保;等

 

 
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