CD8+T细胞记忆的形成与维持是疫苗保护、肿瘤免疫治疗和机体抗病毒感染的核心。CD8+初始T细胞在受到抗原刺激后分化为效应性T细胞，当抗原被清除，95%以上效应性T细胞走向死亡，但小于5%的效应性T细胞转化为长寿命的记忆性T细胞。长期以来，有关记忆性T细胞的分化起源问题一直是领域内的困惑，有关T细胞记忆形成机制依然不清。
2024年3月4日，基础医学院黄波教授团队在PNAS杂志在线发表了题为《AhR活化信号调控早期效应CD8+T细胞记忆分化》（Sustained AhR activity programs memory fate of early effector CD8+T cells）的最新研究成果。这项研究揭示了芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）在调控记忆性T细胞形成中的关键作用，揭示了早期效应性CD8+T细胞是如何受AhR调控而分化记忆性T细胞的具体分子机制。
在本研究中，黄波团队通过AhR敲除小鼠的感染模型发现AhR的缺失并不影响CD8+效应T细胞的增殖和功能，但对CD8+记忆T细胞分化形成产生损伤。研究发现在T细胞激活早期，T细胞受体（TCR）信号激活后，迅速诱导活性氧（ROS）的生成，而ROS通过Nrf2依赖性途径迅速上调早期CD8+效应T细胞中AhR的表达，然而随着T细胞的持续活化增殖，AhR的表达和激活快速下调。
早期效应性T细胞根据其表面CD127和KLRG1的表达可分为记忆前体细胞MPECs (KLRG1loCD127hi)和终末效应前体细胞SLECs (KLRG1hiCD127lo)。研究团队进一步发现，随着T细胞持续活化分裂，SLECs中HIF-1α表达逐渐升高，与AhR竞争配体HIF-1β，进而降低AhR的表达及活性，最终在病原菌被清除后快速死亡。相反，MPECs中AhR持续高表达，研究揭示了MPECs自分泌IL-2通过STAT5-TPH1-5HTP信号通路进一步维持AhR的表达与活性。AhR的持续表达竞争性结合HIF-1β拮抗HIF-1α，推动T细胞由糖酵解向脂肪酸氧化代谢模式的转变，促进记忆性T细胞的形成和长期存活。
这项研究破解了小于5%的效应性T细胞是如何通过具体分子途径分化为记忆性T细胞这一长期困惑领域的难题，揭示了AhR这一特殊转录因子在记忆性T细胞分化发育的关键作用，这对于当前T细胞为核心的肿瘤免疫治疗具有重要理论和实际意义。
本研究工作得到了国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目、细胞生态系统创新基金海河实验室项目的支持。基础医学院病理学系张华锋教授、博士生杨卓顺、刘金城和袁武为共同第一作者，黄波教授和张华锋教授为该文共同通讯作者。
原文链接：URL: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2317658121
