Cell Reports丨复旦大学余发星课题组报道Hippo通路细胞表面调控元件及肿瘤靶向治疗策略

科研进展 | 2022-09-18 | 浏览次数:46
来源地址:https://ibs.fudan.edu.cn/f3/96/c35420a455574/page.htm

Hippo信号通路在肿瘤发生发展中发挥重要作用,其效应蛋白YAP/TAZ转录辅助因子在多种肿瘤中显著激活[1, 2]。因此,靶向Hippo通路的肿瘤治疗策略具有很好的临床转化前景。然而,目前尚无相关药物真正进入临床用于肿瘤治疗[3]。近年来,基于抗体和细胞的靶向疗法方兴未艾,如果能鉴定出一种体现Hippo通路活性的细胞表面标志物,将为靶向Hippo通路的肿瘤治疗带来全新可能性。

2022年8月30日,复旦大学生物医学研究院余发星课题组在Cell Reports杂志以长文形式发表了题为Transmembrane protein KIRREL1 regulates Hippo signaling via a feedback loop and represents a therapeutic target in YAP/TAZ-active cancers的研究论文。该研究发现了Hippo信号通路全新的调控元件KIRREL1。KIRREL1直接结合Hippo核心调控元件LATS1/2 和SAV1,介导Hippo信号传递,抑制效应蛋白YAP/TAZ活性。同时,KIRREL1也是Hippo通路的靶基因之一,其表达量受到YAP/TAZ直接调控。 因此,KIRREL1能够通过负反馈调节机制对Hippo通路活性进行精密调控。

 该研究首先通过整合TCGA临床数据与Hippo通路主要元件的结合蛋白组数据,筛选出16个具有临床意义的潜在Hippo通路调控元件,并从中鉴定出KIRREL1是YAP/TAZ活性负调因子。机制研究发现KIRREL1定位于细胞连接处,通过其C段氨基酸序列结合Hippo核心调控元件LATS1/2 和SAV1,SAV1进一步招募上游调控元件MST1/2,促进MST1/2对LATS1/2磷酸化及激活,后者则进一步抑制YAP/TAZ转录活性。在小鼠肝脏中过表达KIRREL1能够显著抑制胆管细胞癌产生。因此KIRREL1能够通过抑制YAP/TAZ活性发挥抑癌作用。同时,研究者在临床测序数据中观察到KIRREL1表达量与YAP/TAZ靶基因CTGF,CYR61表达量高度正相关。进一步研究显示KIRREL1是Hippo信号通路靶基因之一。另外,研究者还鉴定出一全新的KIRREL1 C段片段(p35 KIRREL1),其表达量也受到Hippo通路紧密调控。p35 KIRREL1可能是由可变翻译(alternative translation)产生,并保留了全长KIRREL1调控Hippo信号通路的负反馈调节机制。

 KIRREL1是一种跨膜蛋白,该研究的免疫荧光实验也确证KIRREL1及p35 KIRREL1均定位于细胞膜。研究者认为,KIRREL1尤其是p35 KIRREL1蛋白水平与细胞YAP/TAZ活性密切相关,其胞外段可被治疗性抗体或免疫细胞特异性识别,由此有望成为YAP/TAZ依赖型肿瘤治疗的新靶点。

 值得一提的是,Novartis的Feng Cong团队与MD Anderson Cancer Center的Junjie Chen团队分别于Nature CommunicationsProc Natl Acad Sci U S A报道KIRREL1是Hippo通路上游新的调控元件[4, 5]。连同本研究,三篇独立工作将KIRREL1引入Hippo通路。相信以后会有更多研究关注KIRREL1在Hippo通路中的功能。本研究提出的在YAP/TAZ激活肿瘤中靶向KIRREL1的治疗策略,能否为Hippo通路靶向治疗带来新的可能性,并在未来成功转化进入临床,我们也拭目以待。

复旦大学2015级临床医学院八年制博士生顾远为本论文第一作者,余发星研究员为通讯作者。本研究得到复旦大学蓝斐教授,复旦大学附属中山医院孙益红教授,汪学非教授的大力支持。该工作得到了科技部、自然科学基金委、上海市科委、卫健委研究经费的支持。

原文链接:

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01116-0

 

余发星课题组长期研究Hippo信号通路调控机制及功能(发育及肿瘤),近期在Cell,Molecular Cell,Cell Research,Cell Reports,Protein & Cell,EMBO Reports等期刊发表论文,引用九千余次(中国高被引学者)。课题组依托复旦大学生物医学研究院(IBS)和附属儿科医院,研究经费充足,现面向海内外英才,诚聘助理研究员、博士后及技术员若干,欢迎志同道合、热爱科研的朋友加入。此招聘长期有效,详情请见课题组网站http://yu-lab.fudan.edu.cn及IBS官网https://ibs.fudan.edu.cn。

参考文献:

[1]YU F X, ZHAO B, GUAN K L. Hippo Pathway in Organ Size Control, Tissue Homeostasis, and Cancer [J]. Cell, 2015, 163(4): 811-28.

[2]ZHENG Y, PAN D. The Hippo Signaling Pathway in Development and Disease [J]. Dev Cell, 2019, 50(3): 264-82.

[3]DEY A, VARELAS X, GUAN K L. Targeting the Hippo pathway in cancer, fibrosis, wound healing and regenerative medicine [J]. Nat Rev Drug Discov, 2020, 19(7): 480-94.

[4]PAUL A, ANNUNZIATO S, LU B, et al. Cell adhesion molecule KIRREL1 is a feedback regulator of Hippo signaling recruiting SAV1 to cell-cell contact sites [J]. Nat Commun, 2022, 13(1): 930.

[5]WANG C, FENG X, SU D, et al. Integrated screens uncover a cell surface tumor suppressor gene KIRREL involved in Hippo pathway [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2022, 119(25): e2121779119.

 

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