中山大学林天歆团队揭示了外泌体BCYRN1激活VEGF通路驱动膀胱癌的淋巴结转移

科研进展 | 2022-09-25 | 浏览次数:97
来源地址:http://www.gzsys.org.cn/article/20675

【研究背景】

膀胱癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,是造成泌尿系统癌症相关死亡的第二大原因。其中肿瘤转移是影响膀胱癌患者预后的关键因素,而淋巴转移是患者最常见的转移途径。膀胱癌一旦发生淋巴转移,患者5年生存率由77.6%骤降至18.6%。目前,膀胱癌的主要治疗方式包括手术切除、放疗、化疗和生物疗法。然而,膀胱癌发生淋巴转移且范围超出盆腔时,手术切除就难以达到根治效果,且放化疗等治疗方式改善患者预后的效果也不明显。因此,阐明膀胱癌淋巴转移的关键分子机制,将为膀胱癌的治疗提供新靶点,为改善膀胱癌患者的预后提供新思路。我们前期研究证实,血管内皮生长因子C与血管内皮生长因子受体(VEGF-C/VEGFR3)信号在肿瘤淋巴转移中发挥重要调控作用。然而,在膀胱癌中VEGF-C/VEGFR3信号是如何高效的诱导淋巴转移。目前尚不清楚。因此,阐明其中具体的驱动分子,将有助于我们全面认识VEGF-C/VEGFR3信号介导的膀胱癌淋巴转移的生物学机理。

 

【主要发现】

通过高通量测序,我们鉴定出在膀胱癌患者尿液外泌体中显著高表达的长链非编码RNA(lncRNA)BCYRN1;通过扩大临床样本量验证发现,BCYRN1在膀胱癌患者尿液外泌体中高表达,并与患者的淋巴转移和不良预后呈正相关。体外功能实验发现过表达BCYRN1的膀胱癌细胞源性外泌体可促进淋巴管内皮细胞的成管及迁移能力;通过构建足垫腘窝淋巴结转移模型行体内动物实验证实外泌体BCYRN1可显著促进膀胱癌淋巴转移。分子机制研究发现,在膀胱癌细胞中,BCYRN1与WNT5A启动子区直接结合形成三聚体结构,并募集hnRNPA1促进其H3K4me3组蛋白修饰激活WNT5A的转录,而激活WNT/β-catenin信号通路进而促进VEGF-C的分泌;此外,BCYRN1还可通过外泌体分泌至淋巴管内皮细胞中,促进淋巴管内皮细胞中VEGFR3的表达,从而在肿瘤细胞与淋巴管内皮细胞间形成WNT5A/VEGF-C/VEGFR3前馈环路,高效持续的诱导膀胱癌淋巴转移。

 

 

【研究意义】

本研究揭示了外泌体BCYRN1通过募集hnRNPA1介导WNT5A/VEGF-C/VEGFR3前馈环路,高效持续的促进膀胱淋巴转移的具体分子机制,从而为VEGF-C/VEGFR3信号诱导肿瘤淋巴转移提供新的见解,为膀胱癌淋巴转移提供新的分子标志物,为患者的治疗提供潜在的新靶点。

 

论文链接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.497

通讯作者:黄健、林天歆等

第一作者:郑汉豪;陈长昊等

 

 
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