Kappa受体（KOR）是目前疼痛、顽固性瘙痒以及抑郁症治疗药物的热门研究靶点之一。复旦大学药学院邵黎明课题组与中国科学院上海药物研究所刘景根研究组近期在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上报道了新型KOR选择性激动剂7a的发现及研究工作，为非成瘾性强镇痛新药的研制提供了新的先导化合物支持。

临床上对于中重度疼痛治疗药物存在巨大需求，寻找能够克服现有阿片类药物依赖、呼吸抑制等问题的强效镇痛药，安全有效的KOR激动剂是其中一个重要的研究方向。尽管已有多个选择性KOR激动剂获准在临床上用于顽固性瘙痒的治疗，但由于焦虑、镇静等中枢副作用以及其他方面的潜在问题，目前尚无选择性KOR激动剂被批准用于临床镇痛。

复旦大学药学院邵黎明课题组与中国科学院上海药物研究所刘景根研究组组成的项目团队长期从事中枢神经系统疾病及疼痛治疗小分子药物的发现，前期研究已发现了SLL-020ACP（Li et al, ACS Chem Neurosci 2017）、SLL-039（Xiao et al, J Med Chem 2019）、SLL-1206（He et al, J Med Chem 2021）及SLL-627（Kong et al, J Med Chem 2022）等多个新型KOR选择性激动剂，其中有数个新化合物在中枢安全性方面的表现相比于其他已报道的KOR激动剂具有明显优势，现已推进到临床前研究阶段。

本研究通过一系列N-环丙甲基-7α-邻取代苯基-6α,14α-内亚乙基-去甲蒂巴因衍生物的设计、合成及生物活性评价，建立完整构效关系，发现化合物7a对KOR具有纳摩尔级激动活性以及良好的亚型选择性 (KOR, Ki = 3.9 nM, MOR/KOR = 270, DOR/KOR = 1075; [35S]GTPγS binding, EC50 = 3.4 nM)。化合物7a在多个种属啮齿类动物的不同疼痛模型中都表现出了长效强效镇痛效果（热板法, ED50 = 0.20-0.30 mg/kg, i.p.;扭体法，ED50 = 0.20-0.60 mg/kg, i.p.），其KOR激动介导体内镇痛机制得到证实。值得注意的是，化合物7a在镇痛剂量下没有表现出明显的焦虑及镇静等中枢副作用，值得进一步研究开发。

复旦大学药学院2022级博士生黎子祥和2020届硕士何倩、中国科学院大学2020级博士生叶如枫和大连医科大学2021级硕士生鲁家铄为本文共同第一作者，复旦大学药学院邵黎明教授和李炜副教授、中国科学院上海药物研究所刘景根研究员和王瑜珺研究员为本文共同通讯作者。

原文链接：Zixiang Li#, Rufeng Ye#, Qian He#, Jiashuo Lu#, Yanting Sun, Xiujian Sun, Siyuan Tang, Shuyang Hu, Jingrui Chai, Linghui Kong, Xiaoning Liu, Jing Chen, Yun Fang, Yingjie Lan, Qiong Xie, Jinggen Liu*, Liming Shao*, Wei Fu, Yujun Wang*, Wei Li*. Discovery of an Ortho-Substituted N-Cyclopropylmethyl- 7α-phenyl-6,14-endoethano-tetrahydronorthebaine Derivative as a Selective and Potent Kappa Opioid Receptor Agonist with Subsided Sedative Effect. J Med Chem, 2024,67(9), 7112-7129. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02439