Nature Medicine, 2021-05, 单细胞转录组揭示囊性纤维化(CF)的气道细胞亚型

秦时明月 2021-07-09 15:04:38 阅读: 99

 

1. durvalumab联合靶向治疗晚期尿路上皮癌的适应性生物标志物导向平台研究

2. 抑制缺氧诱导因子-2α belzutifan治疗肾细胞癌1期临床试验及生物标志物分析

3. 单细胞分辨率下囊性纤维化气道的转录分析揭示了上皮细胞状态和组成的改变

4. 人工智能心电图用于鉴别低射出分率患者:一项实用的随机临床试验

5. 乳腺癌患者抗PD1治疗期间肿瘤内变化的单细胞图谱

6. 分流驱动诊断Barrett食管早期发现食管腺癌的深度学习

7. 抗原非依赖性激活增强4-1BB共刺激的CD22 CAR T细胞的功效

8. BRAFV600E诱导的衰老驱动朗格汉斯细胞组织细胞增生症病理生理学

9. 成人脆性X综合征中磷酸二酯酶4D的抑制:一项随机,安慰剂对照的2期临床试验

10. 阿尔茨海默病中发现的四种不同的tau沉积轨迹

11. 一组神经网络提供复杂先天性心脏病的专家级产前检测

12. SARS-CoV-2感染口腔和唾液

13. COVID-19免疫应答的单细胞多组学分析

14. 传染性SARS-CoV-2 B.1.1.7和B.1.351变体对中和抗体的敏感性

囊性纤维化细胞图谱

Carraro及其同事报告了一项多研究所联盟的研究结果,该研究应用单细胞转录组学比较囊性纤维化(CF)患者和先前健康患者的气道细胞亚型。囊性纤维化基金会的科学家马修·甘格尔(Matthew Gangl)的封面说明了单细胞转录组学如何照亮气道中细胞亚型以及CF肺病如何改变景观。总的来说,这项工作旨在为CF疗法的开发提供框架。

 

1. durvalumab联合靶向治疗晚期尿路上皮癌的适应性生物标志物导向平台研究

An adaptive, biomarker-directed platform study of durvalumab in combination with targeted therapies in advanced urothelial cancer

Durvalumab是一种程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂,在晚期尿路上皮癌(AUC)1中具有临床活性.AUC的特征是几种复发性可靶向基因组改变。本研究(NCT02546661,BISCAY)将durvalumab与生物标志物选择的化学疗法难治性AUC人群中的相关靶向疗法相结合,包括:(1)具有FGFR DNA改变(FGFRm)的肿瘤中的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂(2) 具有和不具有DNA同源重组修复缺陷(HRRm)的肿瘤中聚ADP-核糖聚合酶(PARP)酶的药理学抑制剂;(3)TORC1/2抑制剂在mTOR/PI3K通路DNA改变的肿瘤中的作用。该试验采用了一种新的,生物标志物驱动的多臂自适应设计。评估安全性,有效性和相关生物标志物。总的来说,391 筛选患者,其中135人被分配到六个研究组之一。整个研究组的缓解率(RR)为9–36%,不符合进一步发展的疗效标准。联合组和durvalumab单药治疗组的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)相似。生物标志物分析显示循环血浆DNA(ctDNA)与FGFRm组织之间的相关性。连续循环肿瘤DNA分析显示FGFRm的变化与临床结果相关。作者的数据支持FGFR抑制和durvalumab单药治疗的临床活性,但未显示任何组合的活性增加。这些发现质疑AUC中的靶向/免疫治疗方法。

2. 抑制缺氧诱导因子HIF-2α belzutifan治疗肾细胞癌1期临床试验及生物标志物分析

Inhibition of hypoxia-inducible factor-2α in renal cell carcinoma with belzutifan: a phase 1 trial and biomarker analysis

缺氧诱导因子-2α (HIF-2α) 是经常在透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中积累的转录因子,导致参与癌发生的基因的组成型活化。Belzutifan(MK-6482,以前称为PT2977)是一种有效的、选择性的HIF-2α小分子抑制剂. 在这项首次人体1期研究(NCT02974738)中评估了belzutifan的最大耐受剂量,安全性,药代动力学,药效学和抗肿瘤活性。患者有晚期实体瘤(剂量递增队列)或先前治疗的晚期ccRCC(剂量扩展队列)。目的:探讨白藜芦醇(Belzutifan,Belzutifan)口服给药的临床疗效 + 3剂量递增设计,然后在ccRCC患者中以推荐的2期剂量(RP2D)进行扩增。在剂量递增队列(n = 43),剂量达160时无剂量限制性毒性反应 mg每日一次,未达到最大耐受剂量;RP2D为120 毫克每天一次。在所有剂量下观察到血浆促红细胞生成素减少;促红细胞生成素浓度与belzutifan血浆浓度相关。在接受120例ccRCC患者中 每日一次(n = 55),确认的客观缓解率为25%(所有部分缓解),中位无进展生存期为14.5个月。最常见的等级≥3不良事件是贫血(27%)和缺氧(16%)。Belzutifan耐受性良好,并且在严重预处理的患者中显示出初步的抗肿瘤活性,表明HIF-2α 抑制可能为ccRCC提供有效的治疗方法。

 3. 单细胞分辨率下囊性纤维化气道的转录分析揭示了上皮细胞状态和组成的改变

Transcriptional analysis of cystic fibrosis airways at single-cell resolution reveals altered epithelial cell states and composition

囊性纤维化(CF)是一种致命的常染色体隐性遗传疾病,折磨着70000多人。患有CF的人由于囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)基因的突变而导致极化上皮细胞中异常的电解质转运导致多器官功能障碍。迄今为止,与CF相关的肺部疾病是发病率和死亡率的最重要决定因素。在这里,作者报告了一个多研究所联合会的结果,其中应用单细胞转录组学比较CF供体(n = 19) 与先前健康的肺供体进行终末期肺疾病移植病例(n = 19) . 观察到的疾病依赖性差异包括过渡到专门的纤毛和分泌细胞亚群的上皮细胞过多,以及循环基底细胞的意外减少。作者的研究产生了近端气道上皮的分子图谱,这将为开发针对CF气道疾病的新靶向疗法提供见解。

 4. 人工智能心电图用于鉴别低射出分率患者:一项实用的随机临床试验

Artificial intelligence–enabled electrocardiograms for identification of patients with low ejection fraction: a pragmatic, randomized clinical trial

作者进行了一项实用的临床试验,旨在评估基于心电图(ECG)的人工智能(AI)支持的临床决策支持工具是否能够早期诊断低射血分数(EF),这是一种未被诊断但可治疗的疾病。在这个试验中(NCT04000087),来自45个诊所或医院的120个初级保健小组被随机分配到干预组(获得AI结果;181名临床医生)或对照组(常规护理);177名临床医生)。22641名成年人(N = 11573干预;北 = 11068对照),无先前心力衰竭。主要结果是一个新的诊断低EF(≤50%)在心电图的90天内。该试验达到了预先设定的主要终点,表明该干预措施增加了整个队列中低EF的诊断(对照组为1.6%,干预组为2.1%,优势比(OR)为1.32(1.01-1.61),P = 0.007)和那些被确定为低EF的高可能性(即AI-ECG阳性,占整个队列的6%)(对照组为14.5%,干预组为19.5%,OR 1.43(1.08-1.91),P = 0.01). 在整个队列中,两组的超声心动图利用率相似(对照组为18.2%,干预组为19.2%,P = 0.17); 对于AI心电图阳性的患者,与对照组相比,干预组获得了更多的超声心动图(对照组为38.1%,干预组为49.6%,P < 0.001). 这些结果表明,使用基于ECG的AI算法可以在常规初级保健环境中早期诊断患者的低EF。

 5. 乳腺癌患者抗PD1治疗期间肿瘤内变化的单细胞图谱

A single-cell map of intratumoral changes during anti-PD1 treatment of patients with breast cancer

免疫检查点阻断(ICB)联合新辅助化疗可改善乳腺癌的病理完全缓解。为了解为什么只有一部分肿瘤对ICB有反应,激素受体阳性或三阴性乳腺癌患者在手术前接受抗PD1治疗。接受抗PD1治疗的未接受治疗的患者的成对治疗前和治疗时活检(n = 29)或抗PD1前接受新辅助化疗的患者(n = 11) 进行单细胞转录组、T细胞受体和蛋白质组分析。三分之一的肿瘤含有表达PD1的T细胞,其在抗PD1处理后克隆扩增,而与肿瘤亚型无关。扩增主要涉及CD8+T细胞,其具有显着的细胞毒活性表达(PRF1,GZMB),免疫细胞归巢(CXCL13)和耗尽标志物(HAVCR2,LAG3),以及以T辅助细胞-1(IFNG)表达为特征的CD4+T细胞。和滤泡辅助(BCL6,CXCR5)标记。在治疗前活组织检查中,免疫调节树突细胞(PD-L1+),特异性巨噬细胞表型(CCR2+或MMP9+)和表现出主要组织相容性复合物I/II类表达的癌细胞的相对频率与T细胞扩增正相关。相反,未分化的前效应/记忆T细胞(TCF7+,GZMK+)或抑制性巨噬细胞(CX3CR1+,C3+)与T细胞扩增呈负相关。总的来说,作者的数据鉴定了与抗PD1处理后T细胞扩增正相关或负相关的各种免疫表型和相关基因组。作者阐明了乳腺癌中抗PD1治疗反应的异质性。

6. 分流驱动诊断Barrett食管早期发现食管腺癌的深度学习

Triage-driven diagnosis of Barrett’s esophagus for early detection of esophageal adenocarcinoma using deep learning

深度学习方法已被证明在诊断任务中取得了优异的性能,但如何将它们与专家知识和现有的临床决策途径最佳结合仍然是一个开放的挑战。这个问题对于癌症的早期检测尤为重要,因为大量的工作流程可能受益于(半)自动化分析。在这里,作者提出了一个深度学习框架来分析细胞海绵TFF3测试样本,这是一种微创内镜检查方法,用于检测Barrett食管,这是食管腺癌的主要前兆。作者对来自两项临床试验的数据进行了培训并独立验证了该框架,分析了来自2331名患者的总共4662个病理切片。作者的方法利用胃肠病理学家的决策模式来定义手动专家评审的八个不同优先级的分类类别。通过在低优先级类别中用自动检查代替手动检查,作者可以将病理学家的工作量减少57%,同时匹配经验丰富的病理学家的诊断性能。

7. 抗原非依赖性激活增强4-1BB共刺激的CD22 CAR T细胞的功效

Antigen-independent activation enhances the efficacy of 4-1BB-costimulated CD22 CAR T cells

虽然CD19导向的转基因T细胞可以诱导B细胞急性淋巴性白血病患者缓解,但是CD19的大部分复发− 疾病。像CD19一样,CD22由B系细胞广泛表达,因此可作为ALL的替代免疫治疗靶点。在这里,作者介绍了在复发或难治性ALL患者中携带基于4-1BB的CD22靶向CAR的T细胞的两个试验性临床试验(NCT02588456和NCT02650414)的综合结果。这些研究的主要终点是评估安全性,次要终点是抗白血病疗效。作者观察到出乎意料的低响应率,促使作者对负责任的CAR生物学进行详细的询问。作者发现连接CAR抗原结合结构域的可变重链和轻链的氨基酸接头的缩短驱动受体同源二聚化和抗原非依赖性信号传导。与基于CD28的CAR相比,自主信号传导基于4-1BB的CAR表现出增强的免疫突触形成,促炎基因的激活和优异的效应功能。作者验证了几种CAR构建体中自主信号传导和增强功能之间的这种关联,并且基于这些观察,设计了用于临床评估的新的短接头CD22单链可变片段。作者的研究结果都表明,基于强直4-1BB的信号传导有利于CAR功能,并证明了在CAR T细胞疗法的设计和实施中床边到床边翻译的实用性。

 8. BRAFV600E诱导的衰老驱动朗格汉斯细胞组织细胞增生症病理生理学

BRAFV600E-induced senescence drives Langerhans cell histiocytosis pathophysiology

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种潜在的致命疾病,其特征在于肉芽肿病变,其特征性克隆单核吞噬细胞(MNP)在丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径基因中具有活化的体细胞突变,最显着的是BRAFV600E。作者最近发现BRAFV600E突变也可以影响多系统LCH疾病中的多能造血祖细胞(HPC)。HPC中的BRAFV600E突变如何导致LCH尚不清楚。在这里,作者显示在早期小鼠和人多能HPC中强制表达BRAFV600E突变诱导衰老程序,导致HPC生长停滞,细胞凋亡抗性和衰老相关的分泌表型(SASP)。反过来,SASP促进HPC向MNP谱系倾斜,导致组织中衰老MNP的积累和LCH病变的形成。因此,使用INK-ATTAC转基因小鼠消除衰老细胞以及SASP的药理学阻断改善了小鼠的LCH疾病。这些结果将衰老细胞鉴定为治疗LCH的新靶标。

 9. 成人脆性X综合征中磷酸二酯酶4D的抑制:一项随机,安慰剂对照的2期临床试验

Inhibition of phosphodiesterase-4D in adults with fragile X syndrome: a randomized, placebo-controlled, phase 2 clinical trial

本研究的目的是确定磷酸二酯酶-4D(PDE4D)变构抑制剂(BPN14770)是否会改善脆性X综合征(FXS)患者的认知功能和行为结果。这项2期临床试验是一项针对30名成年男性FXS患者(年龄18-41岁)的为期24周的随机,安慰剂对照,双向交叉研究。参与者接受口服剂量的BPN14770 25 毫克,每日两次或安慰剂。主要结果预先指定为安全性和耐受性,认知表现,护理人员评定量表和医师评定量表(ClinicalTrials.gov标识符:NCT03569631)的次要疗效结果。该研究符合主要结局指标,因为BPN14770耐受性良好,活动组和安慰剂治疗组之间没有显着差异。该研究还符合认知和日常功能的关键次要功效指标。使用美国国立卫生研究院工具箱认知电池评估口语阅读识别(最小二乘均值差+2.81,P = 0.0157),图片词汇(+5.81,P = 0.0342)和认知结晶综合评分(+5.31,P = 0.0018). 视觉模拟照顾者评定量表评定的益处对语言具有临床意义(+14.04,P = 0.0051)及日常功能(+14.53,P = 0.0017). 这项研究的结果使用直接的,基于计算机的FXS成年男性认知表现评估表明,与语言相关的领域有显着的认知改善,护理人员量表评定语言和日常功能也相应改善。

10. 阿尔茨海默病中发现的四种不同的tau沉积轨迹

Four distinct trajectories of tau deposition identified in Alzheimer’s disease

阿尔茨海默病(AD)的特征在于tau病理学在整个大脑皮层中的传播。这种传播模式被认为在个体间相当一致,尽管最近的研究表明AD患者的变异性很大。使用来自1612个个体的tau正电子发射断层扫描,作者确定了4种不同的tau病理时空轨迹,范围从18到33%。作者复制了先前描述的边缘占优势和内侧颞叶保留模式,同时还发现了类似于AD的非典型临床变体的后颞叶和外侧颞叶模式。这些“亚型”在纵向随访期间是稳定的,并且使用不同的样品放射性示踪剂。这些亚型呈现出不同的人口统计学和认知特征以及不同的纵向结果。另外,网络扩散模型暗示病理学起源并通过不同亚型中的不同皮质边缘网络传播。总之,作者的研究结果表明,tau病理学的变化是常见和系统的,可能需要重新审视“典型AD”的概念并重新审视tau病理分期。

 11. 一组神经网络提供复杂先天性心脏病的专家级产前检测

An ensemble of neural networks provides expert-level prenatal detection of complex congenital heart disease

先天性心脏病(CHD)是最常见的先天性缺陷。胎儿筛查超声提供心脏的五个视图,一起可以检测90%的复杂冠心病,但实际上,灵敏度低至30%。在这里,作者使用来自1326个回顾性超声心动图的107823张图像和18至24周胎儿的超声筛查,训练了一组神经网络,以确定推荐的心脏视图并区分正常心脏和复杂冠心病。作者还使用分割模型来计算标准的胎儿心胸测量值。在4108次胎儿调查(0.9%CHD,>440万张图像)的内部测试集中,该模型的曲线下面积(AUC)为0.99,95%灵敏度(95%置信区间(CI),84-99%),96%特异性(95%CI,95-97%)和100%阴性预测值区分正常心脏和异常心脏。模型灵敏度与临床医生相当,并且在医院外和低质量图像上保持稳健。该模型的决定基于临床相关特征。心脏测量与报告的正常和异常心脏测量相关。应用于指南推荐的成像,集成学习模型可以显着改善胎儿冠心病的检测,这是一项关键和全球性的诊断挑战。

 12. SARS-CoV-2感染口腔和唾液

SARS-CoV-2 infection of the oral cavity and saliva

尽管有感染迹象,包括味觉丧失,口干和粘膜病变,如溃疡,粘膜疹和黄斑,口腔参与冠状病毒病2019(COVID-19)知之甚少。为了解决这个问题,作者生成并分析了人类小唾液腺和牙龈的两个单细胞RNA测序数据集(9个样本,13824个细胞),鉴定了50个细胞簇。使用整合的细胞标准化和注释,作者在腺体和牙龈之间分类了34个独特的细胞亚群。严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)病毒进入因子如ACE2和TMPRSS成员广泛富集于腺体和口腔粘膜的上皮细胞中。使用正交RNA和蛋白质表达评估,作者证实了腺体和粘膜中的SARS-CoV-2感染。来自SARS-CoV-2感染个体的唾液含有表现出ACE2和TMPRS表达和持续SARS-CoV-2感染的上皮细胞。发现来自无症状个体的无细胞和细胞唾液部分离体传播SARS-CoV-2。匹配的鼻咽和唾液样品显示出不同的病毒脱落动力学,唾液病毒负荷与COVID-19症状相关,包括味觉丧失。恢复后,该无症状队列显示出针对SARS-CoV-2的持续唾液IgG抗体。总的来说,这些数据表明口腔是SARS-CoV-2感染的重要部位,并且暗示唾液是SARS-CoV-2的潜在传播途径。

13. COVID-19免疫应答的单细胞多组学分析

Single-cell multi-omics analysis of the immune response in COVID-19

对人体血液免疫细胞的分析提供了对病毒感染(例如导致2019年冠状病毒病(COVID-19)的严重急性呼吸综合征冠状病毒2)的协调反应的见解。作者进行了超过780的单细胞转录组,表面蛋白质组和T和B淋巴细胞抗原受体分析,作者鉴定了表达补体转录物(CD16+C1QA/B/C+)的非经典单核细胞的扩增,所述补体转录物隔离血小板并预测补充肺泡巨噬细胞池在COVID-19。早期,未定型的CD34+造血干/祖细胞被引发为巨核细胞生成,伴随着扩增的巨核细胞定型祖细胞和增加的血小板活化。克隆扩增的CD8+T细胞和CD8+效应T细胞与效应记忆T细胞的比例增加表征严重疾病,而循环滤泡辅助T细胞伴随轻度疾病。尽管浆母细胞和浆细胞总体扩增,作者观察到症状性疾病中IgA2的相对损失。作者的研究强调了有助于COVID-19发病机制的协调免疫反应,并揭示了可用于治疗的离散细胞成分。

 14. 传染性SARS-CoV-2 B.1.1.7和B.1.351变体对中和抗体的敏感性

Sensitivity of infectious SARS-CoV-2 B.1.1.7 and B.1.351 variants to neutralizing antibodies

严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)B.1.1.7和B.1.351变异体分别在英国和南非首次发现,并已蔓延到许多国家。这些在编码刺突蛋白的基因中具有不同突变的变体引起了对其免疫逃避潜力的重要关注。在这里,作者从急性感染的个体中分离出感染性B.1.1.7和B.1.351菌株。与D614G参考病毒相比,作者检查了这两种变体对来自感染先前流行毒株或最近接种疫苗的个体的血清和鼻拭子中存在的SARS-CoV-2抗体的敏感性。作者利用了一种新的快速中和试验,该试验基于过夜感染后对GFP呈阳性的报告细胞。症状出现后9个月内收集了58名恢复期个体的血清,同样中和了B.1.1.7和D614G。相反,9个月后,恢复期血清中和滴度平均降低6倍,40%的样品缺乏针对B.1.351的任何活性。与D614G相比,来自19位个体的血清用辉瑞公司(Pfizer Cominarty)接种了两次,在接种疫苗后长达6周进行了纵向测试,对B.1.1.7的效力相似,但对B.1.351的效力较低。第二次疫苗接种后中和滴度增加,但仍比B.1.351低14倍。相反,来自恢复期或接种疫苗的个体的血清在基于流式细胞术的血清学测定中类似地结合三种刺突蛋白。在来自接种者的鼻拭子中很少检测到中和抗体。因此,更快传播的SARS-CoV-2变体获得了对由天然感染或疫苗接种产生的中和抗体的部分抗性,这在抗体水平低的个体中最常检测到。作者的研究结果表明,B1.351,但不是B.1.1.7,可能会增加免疫个体感染的风险。

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