本期研究

1.Toripalimab或安慰剂加化疗作为晚期鼻咽癌的一线治疗：多中心随机3期试验

2. HER2特异性CAR T细胞在复发或难治性CNS肿瘤的儿童和青年中的局部输注：中期分析

3. 治疗压力下可行的转移性癌症基因组的有限进化

4. 线粒体脱氧核糖核酸变异体调节N-甲酰蛋氨酸、蛋白质平衡和晚发性人类疾病的风险

5. 多基因风险评分对成人精神病的预后价值

6. 个性化的实验室测试模型，以量化健康个体的疾病潜力

7. 小胶质细胞激活和tau在Braak阶段共同传播

8. 人类三维神经血管周围“组合体”促进星形胶质细胞发育并使SARS-CoV-2神经病理学建模

9.家庭隔离患者的前瞻性队列中的长COVID

10. mRNA-1273 COVID-19疫苗对卡塔尔B.1.1.7和B.1.351变体以及严重COVID-19疾病的有效性

11. 大规模社交媒体广告活动对假日旅游和COVID-19感染的影响：一项随机对照试验

12.新型冠状病毒肺炎后巴西预期寿命缩短

13.肯尼亚西部婴儿PfSPZ疫苗对疟疾的安全性，免疫原性和有效性：一项双盲，随机，安慰剂对照的2期临床试验

14. 遗传性PD-1缺乏症是儿童结核病和自身免疫的基础

鼻咽癌的一线联合治疗

中国广州中山大学肿瘤中心的徐瑞华及其同事报告了3期随机JUPITER-02试验的中期结果，该试验评估了前线抗PD-1抗体toripalimab联合标准化疗治疗复发或转移性鼻咽癌。水色在日落时展示山区景观，转化为面部轮廓，说明艺术和医学的结合。鼻子般的高峰上升起的鲜红色太阳象征着新的治疗方法为晚期鼻咽癌患者带来的希望，这些患者的治疗选择有限。

1. Toripalimab或安慰剂加化疗作为晚期鼻咽癌的一线治疗：多中心随机3期试验

Toripalimab or placebo plus chemotherapy as first-line treatment in advanced nasopharyngeal carcinoma: a multicenter randomized phase 3 trial

吉西他滨顺铂（GP）化疗是复发或转移性鼻咽癌（RM-NPC）的标准一线全身治疗。在这项国际双盲3期临床试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03581786）中，289名RM-NPC患者和既往无复发或转移性疾病化疗的患者被随机分配（1/1）接受toripalimab抗人类程序性死亡-1（PD-1），或安慰剂联合GP每3周达6个周期，随后单用toripalimab或安慰剂。主要终点是根据RECIST v.1.1由盲法独立审查委员会评估的无进展生存期（PFS）。在预先设定的中期PFS分析中，与安慰剂组相比，toripalimab组PFS显着改善：中位PFS为11.7比8.0个月，危险比（HR）=0.52（95%置信区间（CI）：0.36-0.74），P=0.0003。在关键亚组中观察到PFS的改善，包括PD-L1表达。截至2021年2月18日，与安慰剂组相比，toripalimab组的死亡风险降低了40%（HR=0.603（95%CI:0.364-0.997））。两组之间≥3级不良事件（AE）（89.0对89.5%），导致停用toripalimab/安慰剂的AE（7.5对4.9%）和致命AE（2.7对2.8%）的发生率相似；然而，toripalimab组的免疫相关AE（39.7对18.9%）和≥3级输注反应（7.5对0.7%）更频繁。总之，在GP化疗中加入toripalimab作为RM-NPC患者的一线治疗，与单独使用GP相比，提供了更好的PFS，并且具有可控的安全性。

2. HER2特异性CAR T细胞在复发或难治性CNS肿瘤的儿童和青年中的局部输注：中期分析

Locoregional infusion of HER2-specific CAR T cells in children and young adults with recurrent or refractory CNS tumors: an interim analysis

嵌合抗原受体（CAR）T细胞的局部递送已经在患有胶质母细胞瘤的成人中产生客观反应，但是该方法的可行性和耐受性尚未针对小儿中枢神经系统（CNS）肿瘤进行评估。在这里，我们显示中等长度CAR间隔物的工程化增强了人erb-b2受体酪氨酸激酶2（HER2）特异性CAR T细胞在原位异种移植成神经管细胞瘤模型中的治疗功效。我们将这些发现转化为BrainChild-01（NCT03500991），这是西雅图儿童评估这些HER2特异性CAR T细胞向复发/难治性CNS肿瘤（包括弥漫性中线胶质瘤）的儿童和年轻成人重复局部给药的正在进行的1期临床试验。主要目标是评估可行性，安全性和耐受性；次要目标包括评估CAR T细胞分布和疾病反应。在门诊患者中，患者通过CNS导管接受输注到肿瘤腔或心室系统中。最初的三名患者没有经历剂量限制性毒性，并且表现出临床以及相关实验室的局部CNS免疫激活的证据，包括脑脊液中高浓度的CXCL10和CCL2。该中期报告支持为重复给药方案产生HER2特异性CAR T细胞的可行性，并表明它们的重复CNS内递送可能具有良好的耐受性并激活儿科和年轻成人患者的局部免疫应答。

3. 治疗压力下可行的转移性癌症基因组的有限进化

Limited evolution of the actionable metastatic cancer genome under therapeutic pressure

基因组分析对于确定转移性癌症患者的治疗方案至关重要，但目前尚不清楚在疾病过程中应多久重复一次该过程。为了解决这个问题，我们分析了250对活检对的全基因组测序（WGS）数据，这些数据是在231名具有代表性转移性实体恶性肿瘤的成年患者的治疗过程中纵向收集的。在活检间隔（中位数为6.4个月）内，患者接受一条或多条（主要）标准护理（SOC）治疗，所有主要治疗方式均得到广泛代表。用于临床试验登记的SOC生物标志物和生物标志物可分别在23%和72%的活组织检查中鉴定。对于SOC基因组生物标志物，我们在99%的对中观察到第一次和第二次活检之间的完全一致性。在第一次活检中确定的219个临床试验入选生物标志物中，我们在随访活检中恢复了94%。此外，第二次WGS分析未发现91%的患者参加临床试验的其他生物标志物。当考虑小分子抑制剂或激素疗法靶向的特定基因时，观察到更频繁的基因组进化（分别为21%和22%）。总之，我们的数据表明，治疗转移的可操作基因组的进化有限。转移性活检的单个WGS分析通常足以鉴定SOC基因组生物标志物并鉴定研究性治疗机会。

4. 线粒体脱氧核糖核酸变异体调节N-甲酰蛋氨酸、蛋白质平衡和晚发性人类疾病的风险

Mitochondrial DNA variants modulate N-formylmethionine, proteostasis and risk of late-onset human diseases

线粒体DNA（mtDNA）变体影响人类迟发性疾病的风险，但其原因尚不清楚。在16220名健康供体中对5689个具有mtDNA变体的血液来源生物标志物进行了无假设分析，在这里我们显示定义mtDNA单倍群Uk和H4的变体调节循环N-甲酰甲硫氨酸（fMet）的水平，其启动线粒体蛋白质翻译。在人细胞质杂交（cybrid）系中，fMet通过转录，翻译后修饰和N-degron途径的蛋白水解在多个水平上调节线粒体和胞质蛋白，消除了mtDNA单倍群之间的已知差异。在另外11966人中，fMet水平导致全因死亡率和几种常见心血管疾病的疾病风险。总之，这些发现表明fMet通过对细胞蛋白质稳态的多效性作用在常见的年龄相关疾病中起关键作用。

5. 多基因风险评分对成人精神病的预后价值

Prognostic value of polygenic risk scores for adults with psychosis

多基因风险评分（PRS）总结了个体水平上疾病的遗传易感性，其目的是将它们用作疾病的生物标志物和现实世界临床实践中的不良结果。迄今为止，很少有研究评估PRS相对于护理标准的预后价值。精神分裂症（SCZ）是一种典型的精神病性疾病，是一个理想的测试案例，因为SCZ PRS的预测能力超过了大多数其他常见疾病。在这里，我们分析了来自两个多族裔队列的临床和遗传数据，这些队列总共8541名患有SCZ和相关精神病的成年人，以评估相对于标准精神病学访谈中捕获的临床特征，SCZ PRS是否改善了不良预后的预测。对于所有调查结果，SCZ PRS均未改善预测模型的性能，这一观察结果通常对不同的病例确定策略和研究参与者的祖先背景具有鲁棒性。

6. 个性化的实验室测试模型，以量化健康个体的疾病潜力

Personalized lab test models to quantify disease potentials in healthy individuals

标准化的实验室测试对于患者评估，鉴别诊断和治疗至关重要。然而，对这些数据的解释缺乏定量和个性化的指标。在这里，我们报告了18年来280万成年人的92种不同实验室测试的21亿实验室测量模型。在对131种慢性病和5223种药物测试对进行无监督过滤之后，我们对健康个体中的实验室测试分布进行了虚拟调查。仅年龄和性别就可以解释92个测试中89个测试中不到10%的正常测试方差。基于患者病史的个性化模型解释了17个测试的60%的方差和一半测试的超过36%。这允许对未来异常测试水平和随后出现的疾病的风险进行系统分层。正常实验室内测试的多变量建模可以很容易地实施，作为定量患者评估的基础。

7.小胶质细胞激活和tau在Braak阶段共同传播

Microglial activation and tau propagate jointly across Braak stages

令人信服的实验证据表明，小胶质细胞激活涉及阿尔茨海默病（AD）中新皮质上tau缠结的扩散。我们测试了这样的假设，即小胶质细胞激活和tau积累的空间传播在活的人脑中以Braak样模式共定位。我们使用正电子发射断层扫描脑成像研究了130个跨越衰老和AD临床谱的个体的小胶质细胞激活（[11C]PBR28），淀粉样蛋白-β（Aβ）（[18F]AZD4694）和tau（[18F]MK-6240）病理。我们进一步评估了在髓样细胞2（TREM2）脑脊液（CSF）浓度和脑基因表达模式上表达的小胶质细胞触发受体。我们发现[11C]PBR28与CSF可溶性TREM2相关，并显示类似于TREM2基因表达的区域分布。网络分析显示小胶质细胞激活和tau在Braak样阶段之后彼此分层相关。回归分析显示纵向tau传播途径取决于基线小胶质细胞网络而不是tau网络电路。Aβ，tau和小胶质细胞异常的共同发生是我们研究人群中认知障碍的最强预测因子。我们的研究结果支持一个模型，其中aβ和活化的小胶质细胞之间的相互作用决定了tau在布拉克阶段传播的速度。

13. 肯尼亚西部婴儿PfSPZ疫苗对疟疾的安全性，免疫原性和有效性：一项双盲，随机，安慰剂对照的2期临床试验

Safety, immunogenicity and efficacy of PfSPZ Vaccine against malaria in infants in western Kenya: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2 trial

辐射减弱的恶性疟原虫子孢子（PfSPZ）疫苗在疟疾幼稚成人中提供针对恶性疟原虫感染的保护。临床前研究表明，T细胞介导的免疫是保护所必需的，并且在接种疫苗后容易在人体中诱导。然而，以前的疟疾暴露可能会限制成人的免疫反应和疫苗效力（VE）。我们假设以前接触疟疾较少的婴儿会有更好的免疫力和保护作用。我们对336名5-12个月大的婴儿进行了一项多组，随机，双盲，安慰剂对照试验，以确定PfSPZ疫苗在肯尼亚西部高传播疟疾环境中婴儿的安全性，耐受性，免疫原性和有效性（NCT02687373）。84名婴儿组每8周接受4.5×105,9.0×105或1.8×106 PfSPZ疫苗或生理盐水三次。疫苗耐受性良好；疫苗组中有52名（20.6%）儿童和安慰剂组中有20名（23.8%）在接种后28天内出现相关的征求不良事件（AE），大多数是轻度的。疫苗组有1个3级相关的征求AE（0.4%），安慰剂组有2个（2.4%）。最高剂量组的癫痫发作更为常见（14.3%），而对照组为6.0%，其中大多数归因于疟疾。在6个月时，在任何剂量组中对恶性疟原虫感染没有显着的保护作用（9.0×105剂量组中的VE=6.5%，P=0.598，这是研究的主要统计终点）。在最高剂量组最后一次给药后3个月，针对临床疟疾的VE为45.8%（P=0.027），这是一个探索性终点。在最低和最高剂量组中，在6个月时与VE相关的抗体应答存在剂量依赖性增加。所有剂量组均未检测到T细胞应答。与成人中PfSPZ疫苗T细胞免疫和保护的诱导相关的Vδ2+Vγ9+T细胞的检测很少。这些数据表明PfSPZ疫苗诱导的T细胞免疫是年龄依赖性的并且可能受Vδ2+Vγ9+T细胞频率的影响。由于这些婴儿在6个月时没有显着的VE，因此在该年龄组中可能不会进一步采用这些疫苗方案。

14.遗传性PD-1缺乏症是儿童结核病和自身免疫的基础

Inherited PD-1 deficiency underlies tuberculosis and autoimmunity in a child

程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断后不良事件的病理生理学，包括结核病（TB）和自身免疫，仍然表现不佳。我们研究了一名患有遗传性PD-1缺乏症和结核病的患者，该患者死于肺自身免疫。患者的白细胞不表达PD-1或对PD-1介导的抑制作出反应。患者的淋巴细胞在分枝杆菌刺激下仅产生少量干扰素（IFN）-γ，类似于易患结核病的先天性IFN-γ产生错误的患者。这种表型是由Vδ2+γδT，粘膜相关不变T和CD56bright自然杀伤淋巴细胞的联合消耗以及其他T淋巴细胞亚群的功能障碍引起的。此外，该患者表现出肝脾肿大以及总的，活化的和RORγT+CD4-CD8-双阴性αβT细胞的扩增，类似于具有STAT3功能获得性突变并表现出淋巴增生性自身免疫的患者。该表型是由活化的T淋巴细胞和单核细胞产生的过量的STAT3活化细胞因子白细胞介素（IL）-6和IL-23以及活化的T淋巴细胞对RORγT的STAT3依赖性表达引起的。我们的工作突出了人类PD-1在控制抗分枝杆菌免疫和自身耐受方面不可或缺的作用，同时确定了潜在可行的分子靶点，用于诊断和治疗PD-1阻滞患者的结核病和自身免疫。

https://www.nature.com/nm/volumes/27/issues/9