本期研究

1. 鉴定罕见的、短暂的有丝分裂后细胞状态，这些状态是由损伤诱导的，是涡虫全身再生所必需的

2. 在肺泡再生过程中，由 IL-1β 信号传导协调的 Notch 活性的释放通过 Fosl2 赋予气道祖细胞的分化可塑性

3. 通过DLL4-NOTCH1信号从预先存在的冠状血管生成围产期血管生成

4. TRIM15 和 CYLD 通过赖氨酸 63 连接的多泛素化调节 ERK 激活

5. 金仓鼠精原细胞和可育卵母细胞的形成需要piRNA

6. 功能性卵母细胞的产生需要在金仓鼠中母系表达的 PIWI 基因和 piRNAs

7. piRNA 通路对于在金仓鼠中产生功能性卵母细胞至关重要

8. 雄激素受体开关是治疗抵抗性前列腺癌谱系不忠的基础

9. 单细胞分辨率下的人类黑色素细胞发育和黑色素瘤去分化

癌症，黑色素细胞的单细胞分析

1. 鉴定罕见的、短暂的有丝分裂后细胞状态，这些状态是由损伤诱导的，是涡虫全身再生所必需的

Identification of rare, transient post-mitotic cell states that are induced by injury and required for whole-body regeneration in Schmidtea mediterranea

再生需要干细胞、它们的后代和远处分化组织的协调。在这里，我们展示了Schmidtea mediterranea全身再生的综合图谱，并确定了伤口诱导的细胞状态。对从有再生能力和无再生能力的片段中捕获的 299,998 个单细胞转录组进行分析，确定了肌肉、表皮和肠道中的瞬时再生激活细胞状态 (TRACS)。TRACS 独立于具有不同时空分布的干细胞分裂，并且富含 TRACS 的基因的 RNAi 消耗产生再生缺陷。的肌肉表达NOTUM，卵泡抑素，EVI / WLS，磷脂酰肌醇聚糖-1和组织极性需要junctophilin-1。agat-1 / 2 / 3、cyp3142a1、zfhx3和atp1a1的表皮表达对干细胞增殖很重要。最后，表达spectrinβ和atp12a在肠基底细胞，和LRRK2，cathepsinB，myosin1e，聚溴- 1和踝蛋白-1在肠肠细胞中，分别调节干细胞增殖和组织重塑。我们的结果确定了对再生很重要的细胞类型和分子，表明再生能力可以通过所有三个胚层的协调转录可塑性产生。

2. 在肺泡再生过程中，由 IL-1β 信号传导协调的 Notch 活性的释放通过 Fosl2 赋予气道祖细胞的分化可塑性

Release of Notch activity coordinated by IL-1β signalling confers differentiation plasticity of airway progenitors via Fosl2 during alveolar regeneration

虽然在成体干细胞中获得细胞可塑性对于组织损伤后的快速再生至关重要，但对控制这一过程的潜在机制知之甚少。我们的数据揭示了肺泡再生过程中炎症信号对气道祖细胞分化可塑性的协调。损伤后，Jag1和Jag2 的白介素-1β (IL-1β) 信号依赖性调节纤毛细胞中的表达导致分泌细胞中 Notch 信号的抑制，从而驱动重编程和分化可塑性的获得。我们确定了转录因子 Fosl2（也称为 Fra2），用于将分泌细胞命运转换为保留分泌谱系独特遗传和表观遗传特征的肺泡 2 型细胞。我们还揭示了 KDR 阳性的人类分泌细胞（也称为 FLK-1）显示出通过 Notch 抑制产生 2 型肺泡细胞的保守能力。我们的结果证明了 IL-1β-Notch-Fosl2 轴在损伤修复过程中分泌细胞命运决定中的功能作用，提出了人肺泡再生的潜在治疗靶点。

3. 通过DLL4-NOTCH1信号从预先存在的冠状血管生成围产期血管生成

Perinatal angiogenesis from pre-existing coronary vessels via DLL4–NOTCH1 signalling

新冠血管在出生前后被添加到心脏中，以支持出生后心脏的生长。在这里，我们表明，在胎儿发育后期，心室内心肌处的胚胎冠状神经丛表达血管生成信号因子 VEGFR3 和 DLL4，并在新生儿中生成新的冠状血管。与先前提出由心室心内膜细胞在新生儿中形成新冠状血管的模型相反，我们发现晚期胎儿和新生儿心室心内膜细胞缺乏血管生成潜力，并且对新冠状血管没有贡献。反而，我们使用谱系追踪以及功能获得和丧失实验表明，内部心肌中预先存在的胚胎冠状神经丛通过 DLL4-NOTCH1 信号通路进行血管生成扩张，使扩张的心肌血管化。我们还表明，预先存在的冠状动脉丛通过类似的机制使再生的新生儿心脏血运重建。这些发现提供了一种不同的新生儿冠状血管生成和再生模型，可能为心血管医学提供信息。

4. TRIM15 和 CYLD 通过赖氨酸 63 连接的多泛素化调节 ERK 激活

TRIM15 and CYLD regulate ERK activation via lysine-63-linked polyubiquitination

细胞外信号调节激酶 ERK1 和 ERK2（以下简称 ERK1/2）代表哺乳动物细胞中最重要的促有丝分裂途径，它们的失调驱动肿瘤发生并赋予治疗抗性。已知 ERK1/2 被 MAPK/ERK 激酶 (MEK) 介导的磷酸化激活。在这里，我们表明 ERK1/2 也被赖氨酸-63 (K63) 连接的多聚泛素链修饰。我们将包含三联基序的蛋白质 TRIM15 鉴定为泛素连接酶，将肿瘤抑制因子 CYLD 鉴定为 ERK1/2 的去泛素化酶。TRIM15 和 CYLD 通过相互排斥的相互作用以及相反的活动在定义的赖氨酸残基处调节 ERK 泛素化。K63 连接的多泛素化增强了 ERK 与 MEK 的相互作用和激活。TRIM15 的下调抑制了药物反应性和耐药性黑色素瘤的生长。此外，高TRIM15表达和低CYLD表达与患者的黑素瘤预后不良相关联。这些发现定义了 K63 连接的多泛素化在 ERK 信号通路中的作用，并提出了癌症治疗的潜在靶点。

5. 金仓鼠精原细胞和可育卵母细胞的形成需要piRNA

Formation of spermatogonia and fertile oocytes in golden hamsters requires piRNAs

PIWI 相互作用的 RNA (piRNA) 通过抑制逆转录转座子来支持生殖系。对小鼠通路的研究强烈地形成了哺乳动物 piRNA 对雄性而非雌性生育必不可少的观点。在这里，我们报告了 piRNA 通路在金仓鼠（Mesocricetus auratus）中的作用大不相同，其 piRNA 通路设置更类似于其他哺乳动物，包括人类。该损失Mov10l1 RNA解旋酶的重要piRNA基因生物合成因子，因而在男女双方引人注目的表型。与小鼠相比，雌性Mov10l1 –/–仓鼠是不育的，因为它们的卵母细胞不能维持合子发育。此外，Mov10l1 –/–雄性仓鼠的精原细胞建立受损，伴随着转录组失调和年轻的逆转录转座子亚家族的表达激增。我们的研究结果表明，哺乳动物 piRNA 通路在两性中都具有重要作用，其适应性特性使其能够管理新出现的基因组威胁并在生殖系中获得新的关键作用。

6.功能性卵母细胞的产生需要在金仓鼠中母系表达的 PIWI 基因和 piRNAs

Production of functional oocytes requires maternally expressed PIWI genes and piRNAs in golden hamsters

许多动物都有一个保守的适应性基因组防御系统，称为 Piwi 相互作用 RNA (piRNA) 途径，这对生殖细胞发育和功能至关重要。单个小鼠 Piwi 基因的破坏会导致雄性而非雌性不育，从而导致假设 PIWI 基因在哺乳动物卵母细胞中几乎没有或没有作用。在这里，我们报告了 PIWI 缺陷金仓鼠的产生，它们在功能卵母细胞的产生方面存在缺陷。仓鼠 PIWI 基因所涉及的机制各不相同，其中PIWIL1的缺乏对基因表达有重大影响，包括仓鼠特异性年轻转座子去沉默，而PIWIL3缺乏对卵母细胞中的基因表达几乎没有影响，尽管 DNA 甲基化降低在某种程度上PIWIL3-缺陷的卵母细胞。我们的发现为开发有用的模型以研究哺乳动物卵母细胞（包括人类）中的 piRNA 通路奠定了基础。

7.piRNA 通路对于在金仓鼠中产生功能性卵母细胞至关重要

The piRNA pathway is essential for generating functional oocytes in golden hamsters

Piwi 相互作用 RNA (piRNA) 主要在生殖细胞中表达，并在各种物种的配子发生中发挥作用。然而，Piwi缺陷的雌性小鼠是可育的，小鼠卵母细胞表达一组小 RNA，这些小 RNA 似乎不能广泛代表哺乳动物。因此，piRNAs 在哺乳动物卵子发生中的功能在很大程度上仍不清楚。在这里，我们生成了Piwil1和Mov10l1 缺陷的金仓鼠，发现所有雌性和雄性突变体都是不育的，分别在胚胎发生和精子发生方面存在严重缺陷。在Piwil1- 缺乏雌性仓鼠，卵母细胞和胚胎表现出异常的转座子积累和广泛的转录组失调，并且胚胎在两细胞阶段被捕，合子基因组激活受损。此外，PIWIL1-piRNAs 在沉默卵母细胞和胚胎中的内源性逆转录病毒方面发挥非冗余功能。总之，我们的研究结果表明 piRNA 对于在金仓鼠中产生功能性生殖细胞是必不可少的，并展示了该模型物种在配子发生中的 piRNA 研究中的价值，尤其是与女性不育相关的研究。

8.雄激素受体开关是治疗抵抗性前列腺癌谱系不忠的基础

An androgen receptor switch underlies lineage infidelity in treatment-resistant prostate cancer

癌症通过重新编程其表型来适应越来越有效的靶向治疗。在这里，我们研究了前列腺癌中的这种现象，其中肿瘤可以逃脱上皮谱系限制并转变为高可塑性状态，作为对强效雄激素受体 (AR) 拮抗作用的适应性反应。我们发现当肿瘤采用替代谱系身份时，AR 活性可以保持，染色质结构的变化指导 AR 转录重新路由。zeste 同源物 2 (EZH2) 的表观遗传调节增强子共同占据重编程的 AR cistrome 以转录调节干细胞和神经元基因网络——授予与这两种命运相关的特权。EZH2 的这种功能与 T350 磷酸化和非规范多梳子复合体的建立有关。

9. 单细胞分辨率下的人类黑色素细胞发育和黑色素瘤去分化

Human melanocyte development and melanoma dedifferentiation at single-cell resolution

在人类中，表皮黑色素细胞负责皮肤色素沉着、抵御紫外线辐射和最致命的常见皮肤癌黑色素瘤。尽管不同模式生物之间的黑素细胞发育途径存在大量重叠，但物种依赖性差异很常见，并且人类皮肤中这些过程的保护仍未得到解决。在这里，我们使用单细胞富集和 RNA 测序管道直接从皮肤研究人类表皮黑色素细胞，捕获不同解剖部位、发育年龄、性别和多种肤色的转录组。我们发现了黑素细胞亚群，这些亚群表现出在妊娠期间发生并持续到成年期的解剖学位点特异性富集。掌侧富集亚群的转录特征保留在肢端黑色素瘤中。此外，我们确定了与模型系统生成的基因特征不同的人类黑素细胞分化转录程序。最后，我们使用这些程序来定义去分化模式，这些模式可预测黑色素瘤预后和对免疫检查点抑制剂治疗的反应。

https://www.nature.com/ncb/volumes/23/issues/9