常见精神障碍给社会带来的巨大的负担[1]。但是对于精神障碍的治疗，目前可选择的药物仍然是有限的[2]。迫切需要对疾病的治疗和预防有新的认识。而炎症性肠病(IBD)与常见精神障碍存在共病现象[3,4]。肠-脑轴的存在将IBD与精神疾病联系在一起，并在两者的相互影响中发挥重要作用。证据表明某些抗炎药物可能有助于治疗精神障碍[5]。然而，肠道抗炎药物是否影响常见精神障碍尚不明确。
许多药物通过调节靶蛋白的表达来发挥其治疗作用，药物靶基因表达的减少可以反映某些药物对这些蛋白的抑制作用[6]。因此，药物靶点的双样本孟德尔随机化(MR)提供了一种经济有效的方案去探索肠道抗炎药及其靶基因与常见精神障碍的因果关系。
2024年5月11日，北京大学第六医院岳伟华教授课题组在Journal of Advanced Research (IF=10.7)发表了题为“Association of Intestinal Anti-inflammatory Drug Target Genes with Psychiatric Disorders: A Mendelian Randomization Study”的研究论文。该研究联合MR方法和共定位证据，在多组织水平（脑、血液、肠道组织）一致性地揭示了TPMT基因（奥沙拉嗪的药物靶点）高表达和双相情感障碍（BD）之间的关联，以及TPMT和ACAT1基因在脑内表达和精神障碍的关联。这些发现为常见精神障碍的治疗及药物开发提供了新的靶点，并为奥沙拉嗪作为BD的潜在治疗选择提供了强有力的遗传学证据。
该研究关注非甾体类肠道抗炎药，使用DrugBank 和 ChEMBL数据库筛选药靶基因。采用大脑、血液、肠道表达数量性状基因座(eQTL)和蛋白质QTL汇总数据及6种精神障碍发病风险【注意缺陷多动障碍(ADHD)、孤独症谱系障碍(ASD)、双相情感障碍(BD)、抑郁障碍(MDD)、强迫障碍(OCD)和精神分裂症】，开展双样本MR及共定位分析。其中发病风险的全基因组关联分析数据包括9,725–500,199位被试。此外，该研究以肠道菌群为中介，探讨了基因表达-精神障碍潜在机制（图1），利用单细胞数据探索显著基因的脑细胞表达模式。
图1 研究设计和结果总结
该研究发现大脑杏仁核中硫嘌呤S -甲基转移酶(TPMT)基因表达增加与BD患病高风险关联显著(OR= 1.08; 95% CI: 1.03 ~ 1.12; P=4.29 × 10−4)。颈脊髓中ACAT1水平较高与OCD患病风险关联显著(OR= 1.62;95% CI: 1.24 ~ 2.10; P=3.64 × 10−4)。该结果在纯欧洲人群eQTL作为暴露的MR中仍保持显著。此外，来自ROSMAP pQTL的蛋白质丰度与常见精神障碍的关联未通过多重检验校正标准。然而，TPMT和ACAT1的表达对其他精神障碍中的作用也存在提示性显著意义(图2)，且两基因在神经细胞中表达模式类似，包括兴奋性神经元、SV2C、VIP、parvalbumin中间神经元，提示这两个基因可能与多种精神障碍患病风险有关。
图2 汇总的显著性MR结果
值得注意的是，TPMT在肠道和血液的表达水平对BD的影响与主要分析结果一致。且具有共定位证据（PP.H4=61.6%）。稳定的结果强烈表明TPMT基因表达升高可能与BD风险具有因果关系，表明且TPMT有望作为一个可选择的治疗靶点。同时，奥沙拉嗪对TPMT有抑制作用，提示奥沙拉嗪有望作为一个潜在的BD治疗药物。
两步MR分析表明，杏仁核内TPMT表达水平对BD患病风险受肠道菌群中Roseburia属丰度降低的遮盖性影响(效应比例= 10.05%)，该发现进一步强调了BD中微生物-肠-脑轴机制。
图3 两步MR的结果
综上所述，该研究揭示了杏仁核中TPMT表达升高和BD高风险之间的因果关系，并得到了多组织MR和共定位分析的支持。ACAT1的高表达与OCD的高风险相关。该研究结果为常见精神障碍的治疗提供了新的靶点，并为奥沙拉嗪的重定位（老药新用）提供了有力的遗传证据。未来的研究应深入探讨奥沙拉嗪治疗双相障碍的机制、疗效和安全性。此外，TPMT和ACAT1在精神科药物开发中的作用也十分重要。
北京大学第六医院博士研究生赵国瑞和卢喆为论文共同第一作者，岳伟华教授为通讯作者。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123224001796?via%3Dihub
参考文献：
1. Ferrari. AJ, Santomauro. DF, Herrera. AMM, Shadid. J, Ashbaugh. C, Erskine. HE, et al. Global, regional, and national burden of 12 mental disorders in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Psychiatry. 2022; 9: 137-150. 20220110. DOI: 10.1016/s2215-0366(21)00395-3.
2. Liu J, Cheng Y, Li M, Zhang Z, Li T and Luo XJ. Genome-wide Mendelian randomization identifies actionable novel drug targets for psychiatric disorders. Neuropsychopharmacology. 2023; 48: 270-280. 20220916. DOI: 10.1038/s41386-022-01456-5.
3. Person H and Keefer L. Psychological comorbidity in gastrointestinal diseases: Update on the brain-gut-microbiome axis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021; 107: 110209. 20201214. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2020.110209.
4. Barberio B, Zamani M, Black CJ, Savarino EV and Ford AC. Prevalence of symptoms of anxiety and depression in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021; 6: 359-370. 20210312. DOI: 10.1016/s2468-1253(21)00014-5.
5. Çakici N, van Beveren NJM, Judge-Hundal G, Koola MM and Sommer IEC. An update on the efficacy of anti-inflammatory agents for patients with schizophrenia: a meta-analysis. Psychol Med. 2019; 49: 2307-2319. 20190823. DOI: 10.1017/s0033291719001995.
6. Aman A, Slob EAW, Ward J, Cullen B, Graham N, Lyall DM, et al. Investigating the potential impact of PCSK9-inhibitors on mood disorders using eQTL-based Mendelian randomization. PLoS One. 2022; 17: e0279381. 20221229. DOI: 10.1371/journal.pone.0279381.
作者简介
通讯作者介绍：岳伟华，医学博士，教授，研究员，博导，北大六院(精研所)副院(所)长，国家精神心理疾病临床医学研究中心及国家精神医学中心副主任。国家杰出青年科学基金和优秀青年科学基金获得者，北大博雅特聘教授，北大McGovern脑研究所PI，北京脑科学与类脑研究中心“合作研究员”。 主要从事常见精神障碍的遗传易感性和药物基因组学研究。陆续获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家863计划等项目资助。以通讯或一作发表论文100余篇，代表论著发表在Nature Genetics (2019, 2011), Lancet Psychiatry, Cell Discovery, Military Medical Research, Psychiatry and clinical neurosciences, Molecular Psychiatry (2024, 2017), Biological Psychiatry, Psychiatry Research (2023a,b,2022)等。
(北京大学第六医院）
