本期导读

1. 木星内部条件下氢-氦的不混溶性证据

2. 人类流动的普遍规律

3. 电荷中性石墨烯的长程非拓扑边缘电流

4. 卤化铅钙钛矿纳米立方体的钙钛矿型超晶格

5. 从2003年到2019年，全球土地蒸散量增加了10%

6. 控制泥炭地温室气体排放的超控水位

7. Asgard古菌的扩展多样性及其与真核生物的关系【李猛@深圳大学】

8. 快速气味动力学编码在嗅觉系统和指导行为

9. COVID-19进展期间肺病理学的空间景观

10. 果蝇微生物-肠-脑轴对氨基酸缺乏的反应

11. 成纤维细胞谱系的跨组织结构

12. 线粒体TNAP通过磷酸肌酸水解控制生热

13. DHODH介导的ferroptosis防御是癌症中可靶向易损性

14. 复制压力通过挤压促进细胞消除

15. 小分子抑制METTL3作为抗髓性白血病的策略

16. 胚胎胚层规格的全部miRNA剂量控制

17.Gasdermin D孔结构揭示了成熟白细胞介素-1的优先释放

封面：具有钙钛矿结构的卤化铅纳米晶作为一种很有前途的光电器件材料，如显示器，受到了广泛的关注。在本周的期刊上，Maksym Kovalenko和他的同事们展示了钙钛矿纳米立方体可以与其他纳米晶体组装形成具有钙钛矿型结构的超晶格。研究人员将纳米立方体与球形（如封面所示）或截短的长方体纳米晶体组装在一起，形成多组分超晶格。由于纳米晶体之间有高度的取向有序性，这些结构表现出超荧光，研究小组认为这种超荧光可以被定制用于超亮光源

7. Asgard古菌的扩展多样性及其与真核生物的关系

Expanded diversity of Asgard archaea and their relationships with eukaryotes

Asgard是最近发现的古细菌超生菌，似乎包括真核生物中最接近的古细菌亲属。关于真核生物的古细菌祖先是否属于Asgard超生菌或该祖先是否是姐妹群的争论仍在继续所有其他古细菌（即，两域与三域生命树）。在这里，我们提出了Asgard古细菌的162个完整或接近完整的基因组的比较分析，包括75个宏基因组组装的基因组，据我们所知，这些基因组以前没有报道过。我们的研究结果大大扩展了Asgard的系统发育多样性，并导致我们提出另外六个门，其中包括我们暂时命名为Wukongarchaeota的深支。我们的系统发育基因组分析并没有明确地解决真核生物和阿斯加德古细菌之间的进化关系，但是，取决于用于构建系统发育的物种和保守基因的选择，支持来自Asgard内部的真核生物的起源（作为扩展的Heimdallarchaeota-Wukongarchaeota分支的姐妹组）或古细菌内真核生物祖先的更深分支。我们使用162个Asgard基因组进行的全面蛋白质结构域分析导致了一组真核特征蛋白的重大扩展。Asgard真核生物特征蛋白显示出可变的种系分布和结构域结构，这暗示了通过水平基因转移，基因缺失，基因复制和结构域改组的动态进化。Asgard古细菌的系统发育基因组学指出，通过广泛的水平基因转移，移动古细菌“真核生物”的组分在真核生物的古细菌祖先（Asgard内部或外部）中积累。

 9. COVID-19进展期间肺病理学的空间景观

The spatial landscape of lung pathology during COVID-19 progression

最近的研究提供了对COVID-19的病理学和免疫应答的见解。然而，彻底研究了感染细胞与免疫系统在感染部位的相互作用。一直缺乏感染。在这里，我们使用高参数成像质量细胞计数，其靶向36种蛋白质的表达，以单细胞分辨率研究人类急性肺损伤（包括源自SARS-CoV-2感染的损伤）的细胞组成和空间结构。这些空间分辨的单细胞数据揭示了感染和受损肺的无序结构，以及广泛的免疫浸润的分布。中性粒细胞和巨噬细胞浸润分别是细菌性肺炎和COVID-19的标志。我们提供的证据表明SARS-CoV-2主要感染肺泡上皮细胞并诱导与肺损伤相关的局部高炎症细胞状态。我们利用COVID-19致命结果的时间范围与症状发作有关，这表明巨噬细胞外渗增加，间充质细胞和成纤维细胞数量增加，伴随着这些细胞类型之间的接近度增加，因为疾病进展可能是由于试图修复受损肺组织。我们的数据使我们能够从结构，免疫学和临床角度发展肺病理学的生物学解释景观。我们使用这个景观来描述从宏观表现到单细胞水平的人肺的病理生理学，这为理解COVID-19和一般的肺病理学提供了重要的基础。

 10. 果蝇微生物-肠-脑轴对氨基酸缺乏的反应

Response of the microbiome–gut–brain axis in Drosophila to amino acid deficit

均衡摄入常量营养素蛋白质，碳水化合物和脂肪对生物体的健康至关重要。足够的热量摄入但蛋白质消耗不足会导致几种疾病，包括kwashiorkor。味觉受体（T1R1-T1R3）可以检测环境中的氨基酸，细胞传感器（Gcn2和Tor）可以监测细胞中的氨基酸水平。当剥夺膳食蛋白质时，动物选择含有更大比例蛋白质或必需氨基酸（EAAs）的食物来源。这表明食物选择是在EAA特定饥饿的帮助下实现特定常量营养素的目标量驱动的反应，这是知之甚少的。在这里，我们在果蝇中显示，微生物组-肠-脑轴检测到EAA的缺陷并刺激EAA的代偿性食欲。我们发现神经肽CNMamide（CNMa）在蛋白质剥夺期间在前中肠的肠细胞中高度诱导。CNMa–CNMa受体轴的沉默阻止了贫困果蝇中EAA特异的饥饿驱动反应。此外，携带产生EAA的共生微生物组的生殖蝇表现出对EAA的食欲降低。相比之下，具有不产生亮氨酸或其他EAA的突变微生物组的生殖蝇苍蝇表现出更高的CNMa表达和对EAA更大的代偿食欲。我们建议肠道肠上皮细胞感知饮食和微生物组衍生的EAA的水平，并通过CNMa将EAA剥夺的状况传达给大脑。

 11. 成纤维细胞谱系的跨组织结构

Cross-tissue organization of the fibroblast lineage

成纤维细胞是非造血结构细胞，其定义器官结构，支持组织驻留细胞的稳态，并在纤维化，癌症，自身免疫和伤口愈合中起关键作用。最近的研究已经描述了个体组织内的成纤维细胞异质性。然而，该领域缺乏在健康和患病器官的组织中以单细胞分辨率表征成纤维细胞。在这里，我们通过整合来自17个组织，50个数据集，11种疾病状态和2种物种的约230000个成纤维细胞的单细胞转录组数据来构建成纤维细胞图谱。小鼠成纤维细胞图谱和DptI(RESCreERT2)敲入小鼠在组织中鉴定出两种通用的成纤维细胞转录亚型。我们的分析表明，这些细胞可以作为一个储库，可以在广泛的稳态组织和疾病中活化的成纤维细胞中产生专门的成纤维细胞。与来自扰动状态的人成纤维细胞图谱的比较显示成纤维细胞转录状态在小鼠和人之间是保守的，包括通用成纤维细胞和与人癌症，纤维化，关节炎和炎症中的致病性相关的活化表型。总之，在单细胞分辨率下转录组学的跨物种和泛组织方法已经确定了成纤维细胞谱系在健康和疾病中的关键组织原则。

 12. 线粒体TNAP通过磷酸肌酸水解控制生热

Mitochondrial TNAP controls thermogenesis by hydrolysis of phosphocreatine

适应性产热因其能够增加全身能量消耗并对抗肥胖和糖尿病而备受关注。最近的数据表明，产热脂肪细胞利用肌酸刺激无效的底物循环，将化学能作为热量消散。该模型基于线粒体中添加的肌酸量与耗氧量之间的超化学计量关系。在这里，我们为这种无效的肌酸循环活动在小鼠中的分子基础提供了直接证据。产热脂肪细胞具有强大的磷酸肌酸磷酸酶活性，这归因于组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP）。TNAP水解磷酸肌酸以启动肌酸去磷酸化和磷酸化的无效循环。与其他细胞不同，生热脂肪细胞中的TNAP定位于线粒体，在那里发生无效的肌酸循环。当小鼠暴露于寒冷条件下时，TNAP表达被有力地诱导，并且其在分离的线粒体中的抑制导致无效的肌酸循环的丧失。此外，脂肪细胞中TNAP的遗传消融减少了全身能量消耗并导致小鼠快速发作的肥胖，运动或摄食行为没有变化。这些数据说明了TNAP作为磷酸肌酸磷酸酶在无效的肌酸循环中的关键作用。

 13. DHODH介导的ferroptosis防御是癌症中可靶向易损性

DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer

铁死亡（Ferroptosis）是一种由过量脂质过氧化诱导的调节性细胞死亡形式，是一种关键的肿瘤抑制机制。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和Ferroptosis抑制蛋白1（FSP1）构成两个主要的Ferroptosis防御系统。在这里，我们显示用GPX4抑制剂治疗癌细胞伴随着尿苷的积累，导致N-氨基甲酰基-L-天冬氨酸（一种嘧啶生物合成中间体）的急性消耗。补充二氢乳清酸盐或乳清酸盐-二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的底物和产物-分别减弱或增强由抑制GPX4诱导的ferroptosis，并且这些作用在具有低表达GPX4（GPX4low）的癌细胞中特别显着。DHODH的失活诱导GPX4低癌细胞中广泛的线粒体脂质过氧化和铁浓化，并与铁浓化诱导剂协同作用以在GPX4高癌细胞中诱导这些作用。从机制上讲，DHODH与线粒体GPX4平行（但不依赖于胞质GPX4或FSP1）通过将泛醌还原为泛醇（一种具有抗铁浓化活性的自由基捕获抗氧化剂）来抑制线粒体内膜中的铁浓化。DHODH抑制剂brequinar通过诱导铁浓化选择性抑制GPX4low肿瘤生长，而联合使用brequinar和柳氮磺胺吡啶（一种FDA批准的具有铁浓化诱导活性的药物）协同诱导铁浓化并抑制GPX4高肿瘤生长。我们的研究结果确定了线粒体中DHODH介导的ferroptosis防御机制，并提出了在癌症治疗中靶向ferroptosis的治疗策略。

 14. 复制压力通过挤压促进细胞消除

Replication stress promotes cell elimination by extrusion

细胞挤出是细胞消除的机制，被海绵，线虫，昆虫和哺乳动物等多种生物使用。在挤出过程中，细胞从周围细胞层分离，同时保持该层的连续性。脊椎动物上皮组织主要通过挤压消除细胞，细胞挤压的失调与上皮疾病有关，包括癌症。驱动细胞挤压的机制仍未完全了解。在这里，为了分析秀丽隐杆线虫胚胎的细胞挤压，我们进行了全基因组RNA干扰筛选，鉴定了具有S期特异性功能的多个细胞周期基因，并进行了实时成像实验以确定这些基因如何控制挤压。挤出细胞在S期经历复制应激并通过ATR和CHK1的同源物激活复制应激反应。防止S期进入，抑制复制应激反应或允许细胞周期完成阻止细胞挤出。羟基脲诱导的复制应激触发ATR-CHK1和p53依赖性细胞从哺乳动物上皮单层挤出。我们得出结论，由复制应激诱导的细胞挤压在动物中是保守的，并且提出这种挤压过程是在哺乳动物中具有肿瘤抑制功能的细胞消除的原始机制。

 15. 小分子抑制METTL3作为抗髓性白血病的策略

Small-molecule inhibition of METTL3 as a strategy against myeloid leukaemia

N6-甲基腺苷（m6A）是一种丰富的内部RNA修饰，主要由METTL3-METTL14甲基转移酶复合物催化。m6A甲基转移酶METTL3与急性髓细胞性白血病（AML）的发生和维持有关，但是针对这种酶的治疗应用的潜力仍然未知。在这里，我们介绍STM2457的鉴定和表征，STM2457是METTL3的一种高效且选择性的抑制剂。用STM2457治疗肿瘤导致AML生长减少和分化和凋亡增加。这些细胞效应伴随着已知白血病发生mRNA上m6A水平的选择性降低和其表达的降低与翻译缺陷一致。我们证明体内METTL3的药理学抑制导致AML的各种小鼠模型中的植入受损和延长的存活，特别是靶向AML的关键干细胞亚群。总的来说，这些结果揭示了抑制METTL3作为抗AML的潜在治疗策略，并提供了RNA修饰酶的靶向代表抗癌治疗的有希望的途径的概念证明。

 16. 胚胎胚层规格的全部miRNA剂量控制

Global miRNA dosage control of embryonic germ layer specification

微小RNA（miRNA）在胚胎发育过程中具有基本功能，其失调导致癌症。在不同组织和肿瘤中发现改变的全局miRNA丰度，这意味着精确控制miRNA剂量是重要的，但其基础这种控制的机制仍然未知。包含一种DROSHA和两种DGCR8蛋白的蛋白质复合物微处理器对于miRNA生物发生是必需的。在这里，我们确定了一种发育调节的miRNA剂量控制机制，其涉及DGCR8的替代转录起始（ATI）。ATI发生在DGCR8 mRNA的茎环下游，以在小鼠胚胎干（mES）细胞分化期间绕过自动调节反馈环。茎环的缺失导致不平衡的DGCR8:DROSHA蛋白质化学计量，其驱动不可逆的微处理器聚集，减少的初级miRNA加工，降低的成熟miRNA丰度以及脂质代谢mRNA靶标的广泛去阻遏。尽管全局miRNA剂量控制对于mES细胞退出多能性不是必需的，但其失调改变脂质代谢途径并通过在体外和体内破坏胚层规格来干扰胚胎发育。这种miRNA剂量控制机制在人类中是保守的。我们的结果确定了一个启动子开关，该开关平衡了微处理器的自动调节和聚集，以精确控制全局miRNA剂量并控制早期胚胎发育过程中干细胞命运的决定。

 17. Gasdermin D孔结构揭示了成熟白细胞介素-1的优先释放

Gasdermin D pore structure reveals preferential release of mature interleukin-1

作为先天免疫系统的细胞器，炎性体激活半胱天冬酶-1和其他切割gasdermin D（GSDMD）的炎性半胱天冬酶。Caspase-1还能切断白细胞介素-1家族的非活性前体，产生成熟的细胞因子，如IL-1β 切割的GSDMD形成跨膜孔，使IL-1释放并通过pyroptosis驱动细胞裂解。在这里，我们报告冷冻电子显微镜结构的毛孔和GSDMD的优势。这些结构揭示了两种状态的不同构象，以及广泛的膜结合元件，包括疏水锚和三个带正电荷的贴片。GSDMD孔导管主要带负电。相比之下，IL-1前体具有被胱天蛋白酶-110蛋白水解去除的酸性结构域。当通过GSDMD孔透化时，未裂解的脂质体比相似大小的带负电的货物更快地释放带正电和中性货物，并且孔有利于通过IL-1β 和IL-18超过其前体。与这些发现一致，活的但不是pyroptotic巨噬细胞优先释放成熟的IL-1β 通过GSDMD穿孔。GSDMD的酸性残基的突变损害了这种偏好，阻碍了前体的细胞内保留和成熟细胞因子的分泌。因此，GSDMD孔通过静电过滤介导IL-1释放，这表明除了通过该大通道运输货物时的尺寸之外，电荷的重要性。

本期链接：https://www.nature.com/nature/volumes/593/issues/7860