本期研究

1. 年轻系统内部区域的巨大撞击产生的一氧化碳气体

2. 菱面体三层石墨烯中的半金属和四分之一金属

3. 菱面体三层石墨烯中的超导性

4. 对导电非磁性物体的灵巧磁操控

5. 在 SnO 2电极上具有原子相干夹层的钙钛矿太阳能电池

6. 金属光氧化还原使醇脱氧芳基化

7. 赤道太平洋温度和 pH 梯度的上新世解耦

8. 空气中微塑料的直接辐射效应

9. 陆地生态系统功能的三大轴

10. 慢性肝病代谢基因的融合体细胞突变

11. 黑腹果蝇 睡眠期间的感觉处理

12. 视黄酸对前额叶图案和连通性的调节

13. CBLN2 的人类 特异性调节增加了前额叶棘突

14. EDS1–PAD4–ADR1 节点介导拟南芥模式触发的免疫

15. 激活 TIR 信号增强模式触发免疫

16. 针对 NS3-NS4B 相互作用的泛血清型登革热病毒抑制剂

17. 正常上皮中的突变克隆胜过并消除新出现的肿瘤

18. CRISPR-Cas中Cas4辅助定向间隔物获取的机制

19. 丙型肝炎病毒受体结合和进入的结构洞察

气候清理

封面展示了鄂尔多斯附近的一个煤田和露天采矿场。随着 COP 26 联合国气候变化会议定于 10 月 31 日在英国格拉斯哥开幕，所有的目光都集中在各国是否能够就如何推进应对气候变化影响的步履蹒跚的斗争达成一致。在本周的问题中，《自然》着眼于各种努力的效果如何——以及还需要做些什么。

10. 慢性肝病代谢基因的融合体细胞突变

Convergent somatic mutations in metabolism genes in chronic liver disease

慢性肝病肝细胞癌的进展由获取影响20-30癌症基因的体细胞突变引起的。与正常肝脏相比，慢性肝病的体细胞突变负担更高，克隆扩展更大，这使得正选择能够塑造基因组图景。在这里，我们分析了 34 个肝脏样本中 1,590 个基因组的体细胞突变，包括健康对照、酒精相关性肝病和非酒精性脂肪肝。29 名肝病患者中有 7 名发生FOXO1突变， FOXO1是胰岛素信号传导的主要转录因子。这些突变影响了基因内的一个热点，损害了 FOXO1 胰岛素介导的核输出。值得注意的是，具有FOXO1 S22W热点突变的 7 名患者中有 6名表现出趋同进化，每个患者最多可通过 9 个不同的肝细胞克隆独立获得变异。CIDEB调节脂滴代谢肝细胞和GPAM，它从游离脂肪酸产生三酰基甘油存储酸，也产生了显著过量突变。我们再次观察到频繁的趋同进化：高达每名患者的14个独立的克隆与CIDEB突变和多达七个克隆每名患者与GPAM突变。代谢基因的突变分布在肝脏的多个解剖部位，克隆大小增加，并且在酒精相关性肝病和非酒精性脂肪肝中都可见，但在肝细胞癌中很少见。代谢途径的主要调节因子是酒精相关和非酒精性脂肪肝疾病中会聚体细胞突变的常见目标。

11. 黑腹果蝇 睡眠期间的感觉处理

Sensory processing during sleep in Drosophila melanogaster

在睡眠期间，大多数动物物种会进入一种以明显的感官断开为特征的意识减弱状态。然而，外部世界的某些处理必须保持完整，因为睡眠中的动物可以被强烈刺激（例如，巨响或强光）或柔和但质量显着的刺激（例如婴儿的声音）唤醒咕咕叫或听到自己的名字)。睡眠中的大脑如何保持处理感官信息质量的能力？在这里，我们提出了一个范式来研究黑腹果蝇睡眠期间感觉辨别的功能基础. 我们表明，沉睡的醋蝇，像人类一样，能够辨别感官刺激的质量，并且更有可能在对显着刺激做出反应时醒来。我们还表明，睡眠期间刺激的显着性可以通过内部状态进行调节。我们提供了一个原型蓝图，详细说明了参与此过程的电路及其调制，作为该系统可用于探索睡眠大脑如何体验世界的细胞基础的证据。

12. 视黄酸对前额叶图案和连通性的调节

Regulation of prefrontal patterning and connectivity by retinoic acid

前额皮质（PFC）和其与背中部丘脑连接是认知灵活性和工作记忆的关键1，并且被认为在疾病如孤独症被改变和精神分裂症。尽管控制大脑皮层区域模式的发育机制已在啮齿类动物中得到表征，但这些机制是 PFC-内侧丘脑连接和具有明显颗粒层的 PFC 横向扩张的基础 4在灵长类动物仍然未知。这里，我们报告的前（正面）到后（时间），PFC-富集的视黄酸的梯度，调节神经发育和功能的信号传导分子，我们在胎儿发育的早期和中期确定了人类和猕猴新皮质中受视黄酸调节的基因。我们观察到视黄酸的几种潜在来源，包括与小鼠相比，特别是在灵长类动物中视黄酸合成酶的表达和皮质扩张。此外，视黄酸信号在很大程度上局限于 CYP26B1 的预期 PFC，CYP26B1 是一种视黄酸分解代谢酶，在预期的运动皮层中上调。小鼠的基因缺失表明，通过视黄酸受体 RXRG 和 RARB 的视黄酸信号传导，以及 CYP26B1 依赖性分解代谢，参与前额叶和运动区域的适当分子模式、PFC-内侧丘脑连接的发展。总之，这些发现表明视黄酸信号在 PFC 的发展中具有关键作用，并可能在其进化扩展中发挥关键作用。

13. CBLN2 的人类 特异性调节增加了前额叶棘突

Hominini-specific regulation of CBLN2 increases prefrontal spinogenesis

不同物种的神经系统之间的异同源于发育限制和特定适应性。前额叶皮层 (PFC) 是一个参与高级认知和复杂社会行为的大脑皮层区域的比较分析，已经确定了真实和潜在的人类特定结构和分子特化，例如夸大的富含 PFC 的前后树突棘密度梯度。这些变化可能是由时空基因调控的差异介导的 , 这在中胎儿人皮层中尤为突出。在这里，我们分析了人类和猕猴的转录组数据并确定了小脑蛋白 2 (CBLN2)、神经蛋白 (NRXN) 和谷氨酸受体-δ GRID/GluD 相关突触组织者的瞬时 PFC 富集和层流特异性上调，在胎儿中期发育期间，恰逢突触发生的开始。此外，我们发现CBLN2表达水平和层流分布的物种差异至少部分是由于在视黄酸反应性CBLN2增强子中含有 SOX5 结合位点的 Hominini 特异性缺失。小鼠Cbln2增强子的原位基因人源化驱动增加和异位层流Cbln2表达并促进 PFC 树突棘的形成。这些发现表明，树突棘的前-后皮质梯度和 Hominini PFC 不成比例增加的遗传和分子基础以及可能将 NRXN-GRID-CBLN2 复合物的功能障碍与神经精神疾病的发病机制联系起来的发育机制。

14. EDS1–PAD4–ADR1 节点介导拟南芥模式触发的免疫

The EDS1–PAD4–ADR1 node mediates Arabidopsis pattern-triggered immunity

植物部署细胞表面和细胞内富含亮氨酸重复域 (LRR) 的免疫受体来检测病原体。质膜上的 LRR 受体激酶和 LRR 受体蛋白识别微生物衍生分子以引发模式触发免疫 (PTI)，而结合核苷酸的 LRR 蛋白检测细胞内的微生物效应子以赋予效应子触发免疫 (ETI)。虽然 PTI 和 ETI 是在不同的宿主细胞区室中启动的，但它们依赖于相似基因组2的转录激活，这表明核事件上游的途径收敛。在这里，我们报告了拟南芥触发的 PTILRR 受体蛋白 RLP23 需要脂酶样蛋白 EDS1 和 PAD4 以及 ADR1 家族辅助核苷酸结合 LRR 的信号传导二聚体，它们都是 ETI 的组成部分。细胞表面 LRR 受体激酶 SOBIR1 将 RLP23 与 EDS1、PAD4 和 ADR1 蛋白连接起来，表明在质膜内侧形成了包含 PTI 受体和换能器的超分子复合物。我们在拟南芥中检测到 LRR 受体蛋白和核苷酸结合 LRR 基因的相似进化模式种质；总体而言，LRR 受体蛋白的变异水平高于 LRR 受体激酶，这与这两个受体家族在植物免疫中的不同作用是一致的。我们建议 EDS1-PAD4-ADR1 节点是防御信号级联的汇聚点，由表面驻留和细胞内 LRR 受体激活，赋予病原体免疫。

15. 激活 TIR 信号增强模式触发免疫

Activation of TIR signalling boosts pattern-triggered immunity

植物免疫反应主要由两种受体激活。位于质膜上的模式识别受体感知细胞外微生物特征，核苷酸结合的富含亮氨酸的重复受体 (NLR) 识别来自病原体的细胞内效应蛋白。具有氨基末端 Toll/白细胞介素 1 受体 (TIR) 结构域的 NLR 通过 TIR 结构域的 NADase 活性激活防御反应。在这里我们报告 TIR 信号的激活在模式识别受体介导的模式触发免疫 (PTI) 中具有关键作用。TIR 信号突变体表现出减弱的 PTI 反应和降低对病原体的抵抗力。一致地，PTI 在 NLR 水平降低的植物中受到损害。用 PTI 诱导剂 flg22 或 nlp20 处理会迅速诱导许多编码包含 TIR 域的蛋白质的基因，这可能是 PTI 期间激活 TIR 信号的原因。总的来说，我们的研究表明 TIR 信号的激活是在 PTI 期间增强植物防御的重要机制。

16. 针对 NS3-NS4B 相互作用的泛血清型登革热病毒抑制剂

A pan-serotype dengue virus inhibitor targeting the NS3–NS4B interaction

登革热病毒每年引起大约 9600 万有症状的感染，表现为登革热或偶尔出现严重的登革热。没有抗病毒药物可用于预防或治疗登革热。在这里，我们描述了一种高效的登革热病毒抑制剂 (JNJ-A07)，它对一组 21 种临床分离株发挥纳摩尔到皮摩尔的活性，这些分离株代表已知基因型和血清型的自然遗传多样性。该分子具有很高的耐药屏障，并通过阻断两种病毒蛋白（NS3 和 NS4B）之间的相互作用来防止病毒复制复合物的形成，从而揭示了以前未描述的抗病毒作用机制。JNJ-A07 具有良好的药代动力学特征，在小鼠感染模型中对登革热病毒感染具有出色的疗效。延迟开始治疗直到病毒血症高峰会导致病毒载量快速显着降低。类似物目前正在进一步开发中。

17. 正常上皮中的突变克隆胜过并消除新出现的肿瘤

Mutant clones in normal epithelium outcompete and eliminate emerging tumours

人类上皮组织中积累癌症驱动突变与年龄，但肿瘤形成仍然很少。这些突变的正选择表明他们改变增殖细胞的行为。因此，正常的成体组织成为竞争空间和生存的突变克隆的拼凑而成，最适合的克隆通过消除其竞争力较弱的邻居来扩大。然而，人们对正常上皮细胞中的这种动态竞争如何影响早期肿瘤发生知之甚少。在这里，我们表明大多数新形成的食道肿瘤通过与相邻正常上皮中的突变克隆竞争而被消除。我们在食管癌发生的小鼠模型中追踪了新生、微观、癌前肿瘤的命运，发现大多数肿瘤迅速消失，没有肿瘤细胞死亡、增殖减少或抗肿瘤免疫反应的迹象。然而，对 10 天大和 1 岁大肿瘤的深度测序显示了对存活肿瘤进行选择的证据。转基因小鼠中高度竞争性克隆的诱导增加了早期肿瘤去除，而克隆竞争的药理学抑制减少了肿瘤损失。这些结果支持一个模型，其中早期肿瘤的存活取决于它们相对于周围正常组织中突变克隆的竞争适应性。正常上皮中的突变克隆在通过细胞竞争清除早期肿瘤方面具有意想不到的抗肿瘤作用，从而保持组织完整性。

18. CRISPR-Cas中Cas4辅助定向间隔物获取的机制

Mechanism for Cas4-assisted directional spacer acquisition in CRISPR–Cas

原核生物通过在 CRISPR 阵列整合源自外来 DNA 的间隔区来适应来自移动遗传元件的挑战。间隔插入由 Cas1–Cas2 整合酶复合体进行。很大一部分 CRISPR-Cas 系统使用包含 Cas4 核酸酶的 Fe-S 簇来确保间隔区是从 DNA 中获得的，两侧是原始间隔区相邻基序 (PAM) 并单向插入到 CRISPR 阵列中，使转录的 CRISPR RNA 能够以 PAM 依赖的方式指导目标搜索。在这里，我们为硫还原地杆菌中IG CRISPR 类型的 Cas4 辅助 PAM 选择、间隔生物发生和定向整合提供了高分辨率机械解释，其中 Cas4 与 Cas1 自然融合，形成 Cas4/Cas1。在生物发生过程中，只有具有 PAM 嵌入的 3'-突出端的 DNA 双链体才能触发 Cas4/Cas1–Cas2 组装。在此过程中，PAM 突出端被特别识别和隔离，但不会被 Cas4 切割。这种“分子便秘”阻止了 PAM 侧的预间隔参与整合。由于缺乏这种隔离，非 PAM 突出端被宿主核酸酶修剪并整合到前导端 CRISPR 重复序列中。半整合随后触发 PAM 裂解和 Cas4 解离，允许间隔侧整合。总体而言，Cas4 和 Cas1-Cas2 之间复杂的分子相互作用选择包含 PAM 的前间隔子进行整合，并将 PAM 处理的时间与逐步整合相结合以建立方向性。

19. 丙型肝炎病毒受体结合和进入的结构洞察

Structural insights into hepatitis C virus receptor binding and entry

丙型肝炎病毒 (HCV) 感染是人类慢性肝病、肝硬化和肝细胞癌的病原体，全世界有超过 7,000 万人受到感染。HCV 包膜糖蛋白 E1 和 E2 负责将病毒与宿主细胞结合，但确切的进入过程仍未确定1。大多数广泛中和抗体会阻断 HCV E2 与细胞受体 CD81 (CD81-LEL) 2的大细胞外环 (LEL) 之间的相互作用. 在这里，我们表明低 pH 值增强了 CD81-LEL 与 E2 的结合，并且我们确定了 E2 与抗原结合片段 (2A12) 和 CD81-LEL (E2–2A12–CD81-LEL) 复合物的晶体结构；E2 与 2A12 (E2–2A12) 复合；和 CD81-LEL 单独。结合 CD81 后，E2 中的残基 418-422 被置换，这允许延伸由残基 520-539 组成的内部环。将 E2-CD81-LEL 复合物对接在膜嵌入的全长 CD81 上，将 E2 的残基 Tyr529 和 Trp531 置于膜的近端。脂质体浮选试验表明，低 pH 值和 CD81-LEL 会增加 E2 与膜的相互作用，而 E2 氨基末端的 Tyr529、Trp531 和 Ile422 基于结构的突变体会消除膜结合。

https://www.nature.com/nature/volumes/598/issues/7881