Nature, 2021-10-28, KDM5B 通过招募 SETDB1 使逆转录元件沉默来促进免疫逃避

海上升明月 2021-11-02 09:18:28 阅读: 1372

本期研究

1. 热木星大气中的太阳 C/O 和亚太阳金属丰度

2. 原子双层中强相关激子绝缘体

3. 用于固态电池的铜配位纤维素离子导体

4. 阴离子介导的双催化多组分烯烃叠氮芳基化反应

5. 全球光伏太阳能发电机组盘点

6. 利用太阳能从空气中收集饮用水的全球潜力

7. 印度洋-太平洋沃克环流推动更新世非洲干旱化

8. 植被吸收土壤水的时空起源

9. 乳制品使青铜时代早期的颜那亚草原扩张成为可能

10. 来自西欧亚草原的家马的起源和传播

11. 电针驱动迷走神经-肾上腺轴的神经解剖学基础

12. 内源性阿片类药物回路决定了状态相关的奖励消耗

13. 野生黑猩猩的麻风病

14. 肠道分泌型 IgA 的平行性塑造功能性微生物适合度

15. 用于免疫治疗的工程细菌对肿瘤的代谢调节

16. 细胞环境塑造了核孔复合结构

17. 委内瑞拉马脑炎病毒与 LDLRAD3 受体复合物的结构

18. 委内瑞拉马脑炎病毒及其受体 LDLRAD3 的结构

19. KDM5B 通过招募 SETDB1 使逆转录元件沉默来促进免疫逃避

20. 全长糖蛋白激素受体信号复合物的结构

封面展示了三匹 Duruthy 马中的一匹,这是在法国 Sorde-l'Abbaye 发现的雕塑,可以追溯到大约 17,000 年前的中马格达莱尼亚。驯养马的遗传谱系尚不清楚,现代家马的马祖先未知。在本周的期刊中,Ludovic Orlando 和他的同事展示了对来自欧亚大陆的 273 匹古马的 DNA 分析。利用这些信息,研究人员在公元前 2700 年左右确定了现在在俄罗斯的顿伏尔加河下游地区的驯化中心。他们的数据表明,骑马和战车的使用支持了这些新驯化的马匹的传播,因此在大约 500 年内,这种马种已经取代了欧亚大陆所有以前的当地马群。

11. 电针驱动迷走神经-肾上腺轴的神经解剖学基础

A neuroanatomical basis for electroacupuncture to drive the vagal–adrenal axis

体感自主反射允许电刺激(ES),以调节体生理在偏远地点。例如,抑制严重全身性炎症。自 1970 年代以来,关于这些反射的新兴组织规则一直是身体区域特异性的存在, 例如,ES 在后肢 ST36 穴位而不是腹部 ST25 穴位可以驱动小鼠的迷走神经 - 肾上腺抗炎轴。然而,这种躯体组织的神经解剖学基础是未知的。在这里,我们展示了 PROKR2 Cre标记的感觉神经元,其支配深后肢筋膜(例如,骨膜)而不是腹部筋膜(例如,腹膜),对于驱动迷走神经 - 肾上腺轴至关重要。消融 PROKR2 Cre小鼠 ST36 位点的低强度 ES-标记的感觉神经元未能激活后脑迷走神经传出神经元或驱动肾上腺释放儿茶酚胺。因此,ES 不再抑制由细菌内毒素引起的全身炎症。相比之下,在 ST25 和 ST36 位点由高强度 ES 诱发的脊髓交感神经反射不受影响。我们还表明,通过 ST36 位点对 PROKR2 Cre标记的神经末梢进行光遗传学刺激足以驱动迷走神经-肾上腺轴,但不能驱动交感神经反射。此外,PROKR2 Cre的分布模式神经纤维可以回顾性地预测低强度 ES 会或不会有效产生抗炎作用的身体区域。我们的研究为穴位在驱动特定自主神经通路中的选择性和特异性提供了神经解剖学基础。

12. 内源性阿片类药物回路决定了状态相关的奖励消耗

An endogenous opioid circuit determines state-dependent reward consumption

μ阿片肽受体(MOPR)刺激涂改呼吸,镇痛和奖励行为,并能诱导物质滥用和过量。尽管其重要性显而易见,但 MOPR 调控完美行为的内源性机制仍然未知4。在这里,我们报告了小鼠奖励消耗的内源性 MOPR 调节通过特定的中缝背向伏隔核投射起作用。MOPR 介导的对中缝末端的抑制对于确定完美的反应是必要的和足够的,而选择含脑啡肽的伏隔核集合在奖励消耗之前参与,这表明局部脑啡肽释放是内源性 MOPR 配体的来源。伏隔核脑啡肽神经元的选择性调节和 CRISPR-Cas9 介导的脑啡肽破坏证实了这一发现。这些结果隔离了状态依赖性消费行为的基本内源性阿片类药物回路,并提出了阿片类药物调节奖励的替代机制。

13. 野生黑猩猩的麻风病

Leprosy in wild chimpanzees

人类被认为是麻风分枝杆菌的主要宿主,麻风病的病原体,但其他哺乳动物现在是维持宿主,如九带犰狳和红松鼠。虽然自然获得麻风病也被圈养非人灵长类动物中所述,感染的确切起源仍不清楚。在这里,我们描述了西部黑猩猩的两个野生种群(Pan troglodytes verus) 在几内亚比绍的坎坦赫兹国家公园和西非科特迪瓦的塔伊国家公园。对这两个人群的纵向监测揭示了与晚期麻风病相一致的疾病症状的进展。粪便和尸检样本的筛选证实了麻风分枝杆菌作为病原体在每个部位的存在,并且与来自人类和其他动物的其他品系的系统发育比较表明黑猩猩品系属于不同的稀有基因型(4N/O 和 2F)。这些发现表明,由于暴露于人类或其他未知环境来源,麻风分枝杆菌可能在比怀疑的更多的野生动物中传播。

14. 肠道分泌型 IgA 的平行性塑造功能性微生物适合度

Parallelism of intestinal secretory IgA shapes functional microbial fitness

为响应微生物群的非致病性分类群而跨粘膜分泌的二聚体 IgA 是哺乳动物中大部分抗体产生的原因。在多克隆黏膜 IgA 抗体反应中可以检测到不同的结合特异性,但是已经研究了有限的单克隆杂交瘤将抗原特异性或多反应性结合与功能效应联系起来。关于体内微生物生理学。在这里,我们使用重组二聚体单克隆 IgAs (mIgAs) 来精细绘制肠道浆细胞对小鼠中单个微生物定植的微生物反应。我们确定了一系列针对确定的表面和非表面膜抗原的抗原特异性 mIgA 分子。体内针对不同抗原的个体二聚体 mIgAs 的分泌显示出肠道细菌功能和代谢的不同改变,主要是通过特异性结合。即使在靶向相同微生物抗原的情况下,微生物代谢改变也因 IgA 表位特异性而异。相比之下,细菌表面涂层通常会降低运动性并限制胆汁酸毒性。

15. 用于免疫治疗的工程细菌对肿瘤的代谢调节

Metabolic modulation of tumours with engineered bacteria for immunotherapy

精氨酸在肿瘤中是一种有效的抗肿瘤T细胞应答的关键决定因素。因此,肿瘤内通常较低的L-精氨酸浓度的增加可能会大大增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤反应,例如程序性死亡配体 1 (PD-L1) 阻断抗体。然而,目前还没有办法提供局部增加肿瘤内升精氨酸水平。在这里,我们使用合成生物学方法开发了一种工程益生菌大肠杆菌Nissle 1917 菌株定植肿瘤并持续将氨(一种在肿瘤中积累的代谢废物6)转化为L-精氨酸。与这些细菌的肿瘤的定植增加肿瘤内升精氨酸浓度,增加的肿瘤浸润性T细胞的数量,并标有PD-L1阻断抗体在肿瘤中的清除协同效应。这些细菌的抗肿瘤作用由L-精氨酸介导,并依赖于 T 细胞。这些结果表明,工程微生物疗法能够对肿瘤微环境进行代谢调节,从而提高免疫疗法的疗效。

16. 细胞环境塑造了核孔复合结构

The cellular environment shapes the nuclear pore complex architecture

核孔复合物 (NPC) 为细胞核和细胞质之间跨核膜 (NE)  的货物运输创造了大管道。这些多兆道尔顿结构由大约 30 种不同的核孔蛋白组成,它们分布在三个主要亚结构(内环、细胞质环和核质环)中,围绕中央运输通道。在这里,我们对使用低温聚焦离子束铣削制备的 DLD-1 细胞使用低温电子断层扫描,以在其自然环境中为人类 NPC 生成结构模型。我们表明,与之前从纯化 NE 获得的人类 NPC 模型相比,我们模型中的内环要宽得多;中央通道的体积增加了 75%,并且核质和细胞质环被重组。此外,NPC 膜在内环复合物周围表现出不对称性。使用 Nup96(细胞质和核质环的支架核孔蛋白)的靶向降解,我们观察到每个环在调节中央通道和维持膜不对称方面的相互依赖性。

17. 委内瑞拉马脑炎病毒与 LDLRAD3 受体复合物的结构

Structure of Venezuelan equine encephalitis virus in complex with the LDLRAD3 receptor

LDLRAD3 是最近定义的委内瑞拉马脑炎病毒 (VEEV) 1 的附着和进入受体,一种导致人类严重神经系统疾病的新世界甲病毒。在这里,我们展示了单独和与 LDLRAD3 的胞外域复合体的 VEEV 病毒样颗粒的近原子分辨率冷冻电子显微镜重建。LDLRAD3 的结构域 1 是一种低密度脂蛋白受体 A 型模块,通过楔入由两个相邻 E2-E1 异二聚体在一个三聚体尖峰中形成的裂缝与 VEEV 结合,并与 E2 的结构域 A 和 B 以及融合环结合E1。该界面的原子建模得到了诱变和抗 VEEV 抗体结合竞争分析的支持。值得注意的是,VEEV 以类似于致关节炎甲病毒结合结构无关的 MXRA8 受体的方式结合 LDLRAD3,但界面要小得多。

18. 委内瑞拉马脑炎病毒及其受体 LDLRAD3 的结构

Structure of Venezuelan equine encephalitis virus with its receptor LDLRAD3

委内瑞拉马脑炎病毒 (VEEV) 是一种包膜 RNA 病毒,可导致受感染的人和马脑炎和潜在的死亡。目前,尚无疫苗或药物可预防或治愈由 VEEV 引起的疾病。最近发现低密度脂蛋白受体 A 类结构域 3 (LDLRAD3) 是 VEEV 进入宿主细胞的受体。在这里,我们展示了与 VEEV 病毒样颗粒复合的 LDLRAD3 胞外域 1(LDLRAD3-D1)的冷冻电子显微镜结构,分辨率为 3.0 Å。LDLRAD3-D1 具有软木塞状结构,并通过疏水性和极性接触插入病毒表面三聚体尖峰中相邻 VEEV E2-E1 异二聚体之间形成的裂缝中。LDLRAD3-D1 的诱变研究确定了参与与 VEEV 关键相互作用的残基。值得注意的是,一些 LDLRAD3-D1 突变体对 VEEV 的结合亲和力显着增加,表明 LDLRAD3-D1 可能作为开发 VEEV 进入抑制剂的潜在支架。我们的结构提供了对甲病毒组装和受体与甲病毒结合的见解。

19. KDM5B 通过招募 SETDB1 使逆转录元件沉默来促进免疫逃避

KDM5B promotes immune evasion by recruiting SETDB1 to silence retroelements

肿瘤使用各种策略来逃避免疫监视。针对肿瘤免疫逃避的免疫疗法,例如免疫检查点阻断,已显示出对多种癌症的显着疗效,但由于原发性或获得性耐药性对大多数患者无效。最近的研究表明,一些表观遗传调节因子抑制抗肿瘤免疫,表明表观遗传疗法可以增强抗肿瘤免疫反应并克服对当前免疫疗法的抵抗。在这里,我们表明,在小鼠黑色素瘤模型中,KDM5B(一种对黑色素瘤维持和耐药性至关重要的 H3K4 去甲基化酶 )的消耗会诱导强大的适应性免疫反应并增强对免疫检查点封锁的反应。从机制上讲,KDM5B 招募 H3K9 甲基转移酶 SETDB1 来抑制内源性逆转录元件,如MMVL30以不依赖去甲基化酶的方式。这些逆转录因子的去抑制激活细胞质 RNA 传感和 DNA 传感途径以及随后的 I 型干扰素反应,导致肿瘤排斥和免疫记忆的诱导。我们的结果表明,KDM5B 通过逆转录元件的表观遗传沉默抑制抗肿瘤免疫。因此,我们揭示了 KDM5B 在黑色素瘤异染色质调节和免疫逃避中的作用,为开发 KDM5B 靶向和 SETDB1 靶向疗法以增强肿瘤免疫原性和克服免疫疗法耐药性开辟了新途径。

20. 全长糖蛋白激素受体信号复合物的结构

Structures of full-length glycoprotein hormone receptor signalling complexes

促黄体激素和绒毛膜促性腺激素是糖蛋白激素,与促卵泡激素和促甲状腺激素 相关。促黄体激素和绒毛膜促性腺激素对人类生殖至关重要,是重要的治疗药物。它们通过与大的细胞外结构域结合,激活相同的 G 蛋白偶联受体,即促黄体激素-绒毛膜促性腺激素受体 (LHCGR). 在这里,我们报告了 LHCGR 的四种低温电子显微镜结构:处于非活性和活性状态的野生型受体的两种结构;和组成型活性突变受体的两种结构。活性结构与绒毛膜促性腺激素和刺激性 G 蛋白 (G s ) 结合,其中一个结构还包含 Org43553,一种变构激动剂7. 这些结构揭示了受体激活的独特“推拉”机制,其中胞外域被结合的激素推动,并被跨膜域旁边的延伸铰链环拉动。来自细胞外结构域和跨膜结构域之间界面处的铰链 C 末端环的高度保守的 10 残基片段 (P10) 作为系留激动剂,诱导跨膜结构域和 G 蛋白偶联的构象变化。Org43553 与跨膜结构域的口袋结合并直接与 P10 相互作用,这进一步稳定了活性构象。总之,这些结构为理解糖蛋白激素受体的信号传导提供了一个通用模型,并为内分泌疾病的药物发现奠定了基础。

https://www.nature.com/nature/volumes/598/issues/7882

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