Nature, 2021-11-18, B 细胞衍生的 GABA 引发 IL-10 +巨噬细胞以限制抗肿瘤免疫

海上升明月 2021-11-25 10:20:51 阅读: 487

本期研究

1. 观察 Stark 多体无序定位

2. 测量界面处的声子色散

3. 接近二维半导体二极管的本征激子物理极限

4. 碘电推进系统在轨演示

5. 爆炸和哭泣的陶瓷

6. 锎茂金属的分离和表征

7. 气候变化下地表温度持续性的广泛变化

8. 心咽解构和祖先的被膜固着

9. MC3R 将营养状态与儿童成长和青春期时间联系起来

10. 连接海马多路调音、赫布可塑性和导航

11. 眶额皮质映射了未来的导航目标

12. 区域间皮层投射神经元命运多样性的时间控制

13. 百岁老人的微生物群中富含新的胆汁酸生物合成途径

14. 具有改进的抗 SARS-CoV-2 功效的 Fc 工程抗体疗法

15. B 细胞衍生的 GABA 引发 IL-10 +巨噬细胞以限制抗肿瘤免疫

16. 以肽为中心的 CAR 对细胞内癌蛋白的交叉 HLA 靶向

17. 膳食棕榈酸通过雪旺氏细胞促进转移前记忆

18. AKIRIN2 控制脊椎动物蛋白酶体的核输入

19. V型CRISPR转座子系统的目标位点选择和重塑

20. 生物分子凝聚物的成核景观

21. 一种克服细菌多药耐药性的合成抗生素类

22. 天然甘氨酸受体的结构和组装机制

被囊动物,如海鞘,是脊椎动物的近亲。当自由游动的幼虫变成久坐不动的成虫时,这些海洋生物中的大多数都会变得固执——无法自己移动。然而,附肢被囊动物不会经历这种转变,而是在它们的一生中自由游动。被囊类动物固着的起源以及这与附肢动物的关系是很多争论的根源。在本周的问题中,克里斯蒂安·卡涅斯特罗( Cristian Cañestro) 和他的同事们为被囊类动物的进化提供了新的视角。研究人员专注于阑尾患者的心脏发育,发现他们的心咽基因调控网络已被大量基因丢失“解构”。研究小组认为,这种解构导致了祖先被囊类中存在的无柄生活方式特征的丧失。这种解构可以与进化适应有关,在“房子”的创新下,阑尾动物从固执的生活方式转变为自由生活的生活方式,“房子”是这一类生物的特征的果冻过滤装置,如封面所示。

8. 心咽解构和祖先的被膜固着

Cardiopharyngeal deconstruction and ancestral tunicate sessility

脊索动物进化的一个核心问题是成年海鞘的固着起源,以及附肢完整的自由生活风格是否代表了被囊动物的原始或衍生条件。根据“新心脏换新头”假说,心咽基因调控网络的进化似乎是了解脊索动物生活方式进化的关键方面。在这里,我们表明阑尾动物经历了心咽基因和亚功能的大量祖先损失,导致被囊类心咽基因调控网络的两个祖先模块的“解构”。在海鞘中,这些模块与早期和晚期多能性有关,这涉及对第一和第二心场和虹吸肌的谱系细胞命运的决定。我们的工作表明,心咽基因调控网络的解构涉及虹吸肌的退化损失,支持祖先被囊类动物具有类似海鞘的无柄成年生活方式的进化场景。

9. MC3R 将营养状态与儿童成长和青春期时间联系起来

MC3R links nutritional state to childhood growth and the timing of puberty

后生动物体细胞能量储存的状态被传达到大脑,大脑调节行为、生长、营养分配和发育的关键方面。中枢黑皮质素系统通过黑皮质素受体 (MC4R) 来控制食欲、食物摄入和能量消耗。在这里,我们提供的证据表明 MC3R 调节性成熟的时间、线性增长的速度和瘦体重的增加,这些都是能量敏感的过程。我们发现携带MC3R功能丧失突变的人类,包括罕见的纯合子个体,青春期开始较晚。与之前在小鼠中的发现一致,它们的线性生长、瘦体重和 IGF1 循环水平也有所降低。缺乏Mc3r 的小鼠性成熟延迟,生殖周期长度对营养干扰不敏感。Mc3r的表达在控制生殖和生长的下丘脑神经元中富集,并且在出生后发育过程中表达增加,其方式与性成熟调节中的作用一致。这些发现表明,中枢黑皮质素通路的营养感知分叉模型,通过 MC4R 信号控制卡路里的获取和保留,而通过 MC3R 信号主要调节卡路里在生长、瘦体重和性成熟时间中的分配。

10. 连接海马多路调音、赫布可塑性和导航

Linking hippocampal multiplexed tuning, Hebbian plasticity and navigation

海马功能的三大支柱是空间导航、赫布突触可塑性和空间选择性。海马体也与情景记忆有关,但缺少这四种功能之间的精确联系。在这里,我们报告了背侧 CA1 神经元的多重选择性,而大鼠仅使用远端视觉线索执行虚拟导航任务,类似于空间记忆的标准水迷宫测试。 神经反应主要编码距离起点的路径距离和大鼠的头部角度,具有与灵长类动物相似的弱异中心空间成分,但明显弱于现实世界中的啮齿动物。通常,相同的细胞多路复用并编码序列中的路径距离、角度和同心位置,从而编码特定于旅程的情节。神经活动和调整的强度与表现密切相关,时间关系表明神经反应影响行为,反之亦然。与联想和因果赫布学习的计算模型一致,神经反应显示出越来越多的聚类并成为行为相关变量的更好预测因子,平均神经测量曲线超过并收敛于心理测量曲线。因此,海马神经元对以路径为中心和以异体为中心的变量进行多路复用并表现出高度可塑性、任务和经验依赖的调整,以形成支持导航的情节序列。

11. 眶额皮质映射了未来的导航目标

The orbitofrontal cortex maps future navigational goals

准确导航到所需目标需要在整个旅程中对当前位置和未来目的地之间的空间关系进行连续估计。尽管海马结构中的神经元可以代表动物的位置及其附近的轨迹,但它们在确定动物目的地方面的作用仍受到质疑。因此,尚不清楚大脑是否可以在主动环境探索期间精确估计目标位置。在这里,我们描述了大鼠眶额皮层 (OFC) 中的神经元,这些神经元形成空间表示,在整个导航过程中持续指向动物的后续目标目的地。这种目的地编码在导航开始之前出现,没有直接感官访问远端目标,甚至在错误试验开始时预测动物的错误目的地。OFC 中的目标表示由目的地特定的神经集合动力学维护,并且它们在旅程开始时的短暂扰动导致导航错误。这些发现表明,OFC 是大脑内部目标图的一部分。

12. 区域间皮层投射神经元命运多样性的时间控制

Temporal controls over inter-areal cortical projection neuron fate diversity

新皮质区域之间的互连性为感统和感觉运动变换关键。这些功能由异质分布区间皮层投射神经元(ICPN),介导横跨皮层区域以及到皮层下的目标发送轴突分支。尽管ICPN在解剖学上是多样的,但它们在分子上是同质的。以及它们的解剖和功能特征的多样性如何在发育过程中出现在很大程度上仍然未知。在这里,我们通过测序通过链接在开发使用突起的多重分析的组合的小鼠大脑皮层的单ICPN的连接组和转录组解决这个问题(MAPseq,以识别单个神经元的轴突突起)和单细胞RNA测序(以识别相应的基因表达)。专注于初级体感皮层(S1)的神经元,我们揭示了运动皮层投射(\vec{{\rm{M}}})ICPN 与次级体感皮层投射(\vec{{\rm{S}}2}) ICPN。我们将 SOX11 识别为\vec{{\rm{M}}}与\vec{{\rm{S}}2} ICPN 中时间差异表达的转录因子。出生后对 S1 中 SOX11 表达的操纵损害了小鼠的感觉运动连接并破坏了选择性探索行为。总之,我们的结果表明,在单个皮质区域内,不同亚型的 ICPN 具有不同的出生后分子分化速度,随后反映在不同的电路连接和功能中。因此,大量通用基因表达水平的动态差异,而不是发育遗传程序身份的根本差异,可能是皮质神经元类型内多样性出现的原因。

13. 百岁老人的微生物群中富含新的胆汁酸生物合成途径

Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians

百岁老人对衰老相关疾病、慢性炎症和传染病的易感性降低。在这里,我们展示了百岁老人拥有独特的肠道微生物群,其中富含能够产生独特二级胆汁酸的微生物,包括石胆酸 (LCA) 的各种同工型:iso-、3-oxo-、allo-、3-oxoallo-和异异烯石胆酸。在这些胆汁酸中,isoalloLCA 的生物合成途径以前没有被描述过。通过从一位百岁老人的粪便微生物群中筛选 68 株细菌分离物,我们确定了 Odoribacteraceae 菌株是体外和体内 isoalloLCA 的有效生产者。此外,我们发现酶 5α-还原酶 (5AR) 和 3β-羟基类固醇脱氢酶 (3β-HSDH) 负责产生 isoalloLCA。IsoalloLCA 对革兰氏阳性(但不是革兰氏阴性)多重耐药病原体发挥了强大的抗菌作用,包括艰难梭菌和屎肠球菌。这些发现表明,特定胆汁酸的代谢可能参与降低病原体感染的风险,从而可能有助于维持肠道稳态。

14. 具有改进的抗 SARS-CoV-2 功效的 Fc 工程抗体疗法

Fc-engineered antibody therapeutics with improved anti-SARS-CoV-2 efficacy

用针对SARS-CoV的-2中和活性的单克隆抗体已经证明,在轻度至中度SARS-CoV的-2感染的情况下的临床益处,实质上减少住院和严重的疾病的风险。治疗通常需要使用高剂量的这些单克隆抗体,并且在预防 COVID-19 住院患者的疾病并发症或死亡方面效果有限。在这里,我们报告了具有优化 Fc 结构域的抗 SARS-CoV-2 单克隆抗体的开发和评估,这些抗体在预防或治疗 COVID-19 方面表现出卓越的效力。使用多种 COVID-19 动物疾病模型,我们证明激活 Fcγ 受体的选择性参与可提高预防和治疗疾病引起的体重减轻和死亡率的功效,显着降低提供针对 SARS-CoV-2 攻击的全面保护和治疗预感染者所需的剂量。动物。我们的研究结果强调了 Fcγ 受体通路在驱动抗体介导的抗病毒免疫中的重要性,并排除了 Fcγ 受体与抗 SARS-CoV-2 抗体结合对感染产生致病或加重疾病影响的可能性。这些发现对于开发具有最佳 Fc 效应子功能和改善针对 COVID-19 疾病的临床疗效的 Fc 工程化单克隆抗体具有重要意义。

15. B 细胞衍生的 GABA 引发 IL-10 +巨噬细胞以限制抗肿瘤免疫

B cell-derived GABA elicits IL-10+ macrophages to limit anti-tumour immunity

小的、可溶的代谢物不仅是细胞内生化过程中必不可少的中间体,而且在释放到细胞外环境中时也会影响邻近的细胞。在这里,我们将代谢物和神经递质 GABA 鉴定为由活化的 B 细胞和浆细胞合成和分泌的候选信号分子。我们表明 B 细胞衍生的 GABA 促进单核细胞分化为抗炎巨噬细胞,分泌白细胞介素 10 并抑制 CD8 +T细胞杀伤功能。在小鼠中,B 细胞缺乏或 GABA 生成酶 GAD67 的 B 细胞特异性失活可增强抗肿瘤反应。我们的研究表明,除了细胞因子和膜蛋白外,源自 B 系细胞的小代谢物具有免疫调节功能,这可能是允许微调免疫反应的药物靶点。

16. 以肽为中心的 CAR 对细胞内癌蛋白的交叉 HLA 靶向

Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs

大多数致癌驱动程序是细胞内蛋白质,因此将它们的免疫治疗靶向限制为由个体人类白细胞抗原 (HLA) 同种异型1呈现的突变肽(新抗原)。然而,大多数癌症具有适度的突变负担,不足以使用基于新抗原的疗法产生反应。神经母细胞瘤是一种几乎没有突变的儿科癌症,而是由表观遗传失调的转录网络驱动4. 在这里,我们展示了神经母细胞瘤免疫肽组富含源自对肿瘤发生至关重要的蛋白质的肽,并专注于靶向未突变的肽 QYNPIRTTF,在 HLA-A*24:02 上发现,该肽源自神经母细胞瘤依赖性基因和主转录调节因子PHOX2B. 为了靶向 QYNPIRTTF,我们使用具有预测潜在交叉反应肽的反淘选策略开发了以肽为中心的嵌合抗原受体 (CAR)。我们进一步假设以肽为中心的 CAR 在以类似方式呈现时可以识别其他 HLA 同种异型上的肽。通过计算建模,我们发现 PHOX2B 以肽为中心的 CAR 也识别 HLA-A*23:01 和高度发散的 HLA-B*14:02 呈现的 QYNPIRTTF。最后,我们证明了在体外对表达这些 HLA 的神经母细胞瘤细胞的有效和特异性杀伤,并在小鼠体内完全消退。

17. 膳食棕榈酸通过雪旺氏细胞促进转移前记忆

Dietary palmitic acid promotes a prometastatic memory via Schwann cells

脂肪酸摄取和代谢改变构成转移的标志,但缺乏潜在生物学证据,以及是否所有膳食脂肪酸都具有促转移性。在这里,我们表明膳食棕榈酸 (PA),而不是油酸或亚油酸,促进小鼠口腔癌和黑色素瘤的转移。来自短期富含棕榈油饮食 (PA) 的小鼠的肿瘤,或在体外短暂暴露于 PA 的肿瘤细胞,即使在连续移植后仍保持高度转移(没有进一步暴露于高水平的 PA)。这种 PA 诱导的前转移记忆需要脂肪酸转运蛋白 CD36,并且与甲基转移酶 Set1A(作为 COMPASS 复合物 (Set1A/COMPASS) 的一部分)稳定沉积组蛋白 H3 赖氨酸 4 三甲基化有关。从机制上讲,肿瘤相关的雪旺氏细胞分泌一种专门的促再生细胞外基质,其消融抑制了转移的发生。PA 诱导的这种原神经特征记忆及其对转移的长期促进都需要转录因子 EGR2 和神经胶质细胞刺激肽甘丙肽。总之,我们提供的证据表明,饮食代谢物会诱导稳定的转录和染色质变化,从而导致长期刺激转移,并且这与肿瘤激活的雪旺细胞的再生状态有关。

18. AKIRIN2 控制脊椎动物蛋白酶体的核输入

AKIRIN2 controls the nuclear import of proteasomes in vertebrates

蛋白质表达和转换是通过转录、转录后和翻译后机制的复杂相互作用来控制的,以实现细胞过程的空间和时间调节。为了系统地阐明此类基因调控网络,我们开发了一种基于时间控制的 Cas9 诱变、细胞内免疫染色和荧光激活细胞分选的 CRISPR 筛选分析,能够识别独立于它们对细胞健康的影响的调控因子。我们通过系统地探索转录因子 MYC(细胞生长的主要调节因子)的调节,开创了这种方法的先河. 我们的筛选揭示了一种高度保守的蛋白质 AKIRIN2,它是核蛋白质降解必不可少的。我们发现 AKIRIN2 形成同源二聚体,直接与完全组装的 20S 蛋白酶体结合以介导它们的核输入。在有丝分裂期间,蛋白酶体被排除在浓缩染色质之外,并在高度动态的 AKIRIN2 依赖性过程中重新输入到新形成的子核中。在没有 AKIRIN2 的情况下进行有丝分裂的细胞变得缺乏核蛋白酶体,迅速导致 MYC 和其他核蛋白的积累。总的来说,我们的研究揭示了一种控制脊椎动物蛋白酶体核输入的专用途径,并建立了一种可扩展的方法来破译基本细胞过程中的调节剂。

19. V型CRISPR转座子系统的目标位点选择和重塑

Target site selection and remodelling by type V CRISPR-transposon systems

规范的 CRISPR-Cas 系统提供针对移动遗传元件的适应性免疫。然而,输入IF,IB和VK系统已通过Tn7转状转座子直接RNA引导的转座子插入。VK 型 CRISPR 相关转座子依赖于假核酸酶 Cas12k、转座酶 TnsB、AAA+ ATPase TnsC 和锌指蛋白 TniQ 7,但 RNA 指导的 DNA 转座的分子机制仍然难以捉摸。在这里,我们报告了 Cas12k 引导 RNA 目标 DNA 复合物和来自光合蓝藻Scytonema hofmanni的 CRISPR 相关转座子系统的 DNA 结合的聚合 TnsC 细丝的冷冻电子显微结构. Cas12k 复杂结构揭示了一个复杂的引导 RNA 结构和介导 RNA 引导的目标 DNA 识别的关键相互作用。TnsC 螺旋丝组装是 ATP 依赖性的,并伴随着结合 DNA 双链体的结构重塑。体内转座分析证实了结构的关键特征,生化实验表明 TniQ 限制了 TnsC 聚合,而 TnsB 直接与 TnsC 细丝相互作用以在 ATP 水解时触发它们的分解。总之,这些结果表明,通过 Cas12k 进行的 RNA 指导的靶标选择引发了 TnsC 聚合和 DNA 重构,为 TnsB 生成了一个募集平台,以催化位点特异性转座子插入。这项工作的见解将为 CRISPR 相关转座子作为可编程位点特异性基因插入工具的开发提供信息。

20. 生物分子凝聚物的成核景观

Nucleation landscape of biomolecular condensates

活细胞内的所有结构都必须在正确的时间和地点形成。这包括核仁、Cajal 小体和应力颗粒等凝聚物,它们通过生物分子的液-液相分离形成,特别是富含本质无序区域 (IDR) 的蛋白质。在非生命系统中,当热波动克服由于表面张力引起的能量障碍时,会出现成核相分离的初始阶段。这种现象可以通过经典成核理论 (CNT) 进行建模,该理论描述了液滴成核率如何取决于过饱和度,而液滴出现的位置由界面异质性控制。然而,由于细胞内环境的多组分和高度复杂的性质,包括存在多种 IDR,其生物分子相互作用的特异性尚不清楚。 在这里我们表明,尽管存在这种复杂性,活细胞中的成核是通过类似于无生命材料的物理过程发生的,但成核位点的功效可以通过它们的生物分子特征进行调整。通过定量表征活细胞中内源性和仿生凝聚物的成核动力学,我们发现凝聚物成核的关键特征可以通过类似 CNT 的理论框架进行定量理解。相容的生物分子 (IDR) 种子可以显着提高成核率,并且细胞过程的动力学会影响凝聚物成核率和位置的特异性。这一定量框架阐明了细胞内成核景观,并为在空间和时间上精确定位的工程合成冷凝物铺平了道路。

21. 一种克服细菌多药耐药性的合成抗生素类

A synthetic antibiotic class overcoming bacterial multidrug resistance

缺乏对抗生素耐药细菌有效的新药,这引起了全球日益关注的公共卫生问题。五十年来,寻找新抗生素的工作严重依赖天然产物的化学修饰(半合成),这种方法无法应对快速演变的耐药性威胁。半合成修饰通常在多功能抗生素中的范围有限,通常会增加分子量,并且很少允许对基础支架进行修饰。如果设计得当,全合成路线可以轻松解决这些缺点。在这里,我们报告了刚性 oxepanoproline 支架的结构引导设计和基于组件的合成,当与克林霉素的氨基八糖残基连接时,会产生一种具有特殊效力和活性谱的抗生素,我们将其命名为伊波霉素。伊波霉素对 ESKAPE 病原体有效,包括表达 Erm 和 Cfr 核糖体 RNA 甲基转移酶的菌株,这些基因的产物赋予针对大核糖体大亚基的所有临床相关抗生素耐药,即大环内酯类、林可酰胺、苯酚、恶唑烷酮、截短侧耳素和链霉菌素。伊波霉素与天然细菌核糖体以及 Erm 甲基化核糖体复合物的 X 射线晶体学研究揭示了这种增强活性的结构基础,包括取代\({\text{m}}_{2}^{6}\text{A}2058\)抗生素结合后的核苷酸。Iboxamycin 具有口服生物可利用性,可安全有效地治疗小鼠的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染,证明了在耐药性不断增加的时代,化学合成能够提供新抗生素的能力。

22. 天然甘氨酸受体的结构和组装机制

Architecture and assembly mechanism of native glycine receptors

甘氨酸受体(:GlyRS)是五聚体,“的Cys-环”受体,其形式氯化物可渗透通道并介导整个中枢神经系统中的快速抑制性信号。在脊髓和脑干中,GlyRs 调节运动并在突变时引起运动障碍。然而,尽管进行了广泛的研究,天然 GlyR 的化学计量及其组装机​​制仍不清楚。 在这里,我们报告了来自猪脊髓和脑干的天然 GlyR 的冷冻电子显微镜结构,揭示了对异聚受体及其主要亚基 4α:1β 化学计量的结构见解。在异聚五聚体中,β(+)-α(-) 界面采用不同于α(+)-α(-) 和α(+)-β(-) 界面的结构。此外,β-亚基包含一个独特的苯丙氨酸残基,该残基位于孔内并破坏典型的苦味毒素位点。这些结果解释了为什么包含 β-亚基会破坏受体对称性并改变离子通道药理学。我们还发现了不完整的受体复合物,并通过阐明它们的结构,揭示了部分组装的 α-三聚体和 α-四聚体的结构。

 

https://www.nature.com/nature/volumes/599/issues/7885

 

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