本期研究

1. 实验相对论零知识证明

2. 有限动量超导体中玻色朗道能级的特征

3. 半导体中空穴布洛赫波函数的重建

4. 压缩 SiO 2玻璃中的渗流转变

5. 有机半导体的过渡金属催化分子 n 掺杂

6. 模拟温室气候中的偶发性洪水

7. 市场衍生的需求冲击对边际石油的碳影响

8. 基于高分辨率觅食测量的须鲸猎物消耗量

9. 使用进化数据的深度生成模型进行疾病变异预测

10. 内侧间隔回路的 5-HT 调制调节社会记忆稳定性

11. 神经毒性反应性星形胶质细胞通过饱和脂质诱导细胞死亡

12. 通过强化学习进行高效且有针对性的 COVID-19 边界测试

13. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Delta 变异复制和免疫逃避

14. 解开抗生素对肠道细菌的附带损害

15. 肠神经胶质调节肠道免疫和组织修复

16. 雌激素通过大脑 MC4R 信号驱动雌性小鼠的身体活动

17. SLC25A39 是哺乳动物细胞中线粒体谷胱甘肽输入所必需的

18. 体积电子显微镜中的全细胞细胞器分割

19. 全细胞和组织的开放式体积电子显微镜图谱

20. 别构扰动对模型分子开关的系统级影响

21. Kv4通道复合体门控调制的结构基础

封面：展示了一只座头鲸在加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华岛附近觅食。像这样的须鲸会消耗大量的猎物，但事实证明，要弄清楚究竟有多少猎物是很困难的。在本周的问题中，马修·萨沃卡( Matthew Savoca) 和他的同事结合使用跟踪鲸鱼位置和对猎物密度的声学测量来表明，猎物的消耗量是之前估计的数倍。研究人员还计算出，南大洋的捕鲸前种群每年消耗 4.3 亿吨南极磷虾，这表明鲸鱼可以将营养物质的循环加速到一定程度，从而在更高的鲸鱼种群下支持完全不同的生态系统。

9. 使用进化数据的深度生成模型进行疾病变异预测

Disease variant prediction with deep generative models of evolutionary data

量化蛋白的致病性在人类疾病相关的基因变异会对临床决策的绝大多数（超过98％），这些的效果显着，但变种还有未知的后果。原则上，计算方法可以支持对遗传变异的大规模解释。然而，国家的最先进的方法都依赖训练机器学习上已知的疾病的标签模型上。由于这些标签稀疏、有偏见且质量参差不齐，因此结果模型被认为不够可靠。在这里，我们提出了一种利用深度生成模型来预测变异致病性而不依赖标签的方法。通过对跨生物体的序列变异分布进行建模，我们隐含地捕获了对保持适应性的蛋白质序列的约束。我们的模型 EVE（变异效应的进化模型）不仅优于依赖标记数据的计算方法，而且与来自高通量实验的预测相当甚至更好，后者越来越多地用作变异分类的证据。我们预测了 3,219 个疾病基因中超过 3,600 万个变异的致病性，并为超过 256,000 个意义不明的变异的分类提供了证据。我们的工作表明，进化信息模型可以为变异解释提供有价值的独立证据，这将在研究和临床环境中广泛有用。

10. 内侧间隔回路的 5-HT 调制调节社会记忆稳定性

5-HT modulation of a medial septal circuit tunes social memory stability

社会记忆——识别和记住熟悉的同类的能力——对于动物在其社会群体中的生存至关重要。海马的背侧 CA2 (dCA2) 和腹侧 CA1 (vCA1) 及其投射目标，在社会记忆中具有重要作用。然而，相关的海马外输入区域仍然不明确。在这里，我们将内侧隔 (MS) 确定为对社会记忆至关重要的 dCA2 输入区域，并揭示了血清素 (5-HT) 对 MS 的调节双向控制社会记忆的形成，从而影响记忆稳定性。新的社交互动增加了投射 dCA2 的 MS 神经元的活动，并诱导了从 MS 神经元到 dCA2 锥体神经元的谷氨酸能突触的可塑性。作用于 5-HT 1B的神经调节剂 5-HT 增强了投射 dCA2 的 MS 细胞的活性受体。此外，MS 中中缝 5-HT 末端的光遗传学操作双向调节社会记忆稳定性。这项工作扩展了我们对社会互动导致社会记忆的神经机制的理解，并提供了证据表明 5-HT 不仅通过影响不同的目标结构在促进亲社会行为以及社会记忆方面具有关键作用。

11. 神经毒性反应性星形胶质细胞通过饱和脂质诱导细胞死亡

Neurotoxic reactive astrocytes induce cell death via saturated lipids

星形胶质细胞调节中枢神经系统的疾病和损伤的响应，并且已假设在神经变性疾病积极杀死神经元。在这里，我们报告了一种分离长期寻找的星形胶质细胞衍生的毒性因子 的一种成分的方法. 值得注意的是，APOE 和 APOJ 脂质颗粒中包含的饱和脂质不是蛋白质，而是介导星形胶质细胞诱导的毒性。通过星形胶质细胞特异性敲除饱和脂质合成酶 ELOVL1 来消除长链饱和脂质的形成，可减轻星形胶质细胞介导的体外毒性以及体内急性轴突损伤模型。这些结果表明星形胶质细胞杀死中枢神经系统细胞的机制。

14. 解开抗生素对肠道细菌的附带损害

Unravelling the collateral damage of antibiotics on gut bacteria

抗生素用于对抗病原体，但也针对共生细菌，扰乱肠道微生物群的组成并导致生态失调和疾病。尽管存在这种众所周知的附带损害，但不同抗生素类别对肠道细菌的活性谱仍不清楚。在这里，我们进一步表征了之前对 38 种代表性人类肠道微生物组物种的1,000 多种药物的筛选中的 144 种抗生素. 抗生素类别表现出不同的抑制谱，包括喹诺酮类的世代依赖性和β-内酰胺类的系统发育独立性。大环内酯类和四环素类都是原型抑菌蛋白合成抑制剂，它们抑制了几乎所有测试的共生体，但也杀死了几个物种。被杀死的细菌比被抑制的细菌更容易从体外群落中消除。这种特定物种的杀灭活动挑战了长期以来一直存在的杀菌和抑菌抗生素类别之间的区别，并为大环内酯类对动物和人类的强烈影响提供了可能的解释。肠道微生物组。为了减轻大环内酯类和四环素类的这种附带损害，我们筛选了专门拮抗大量拟杆菌属物种但不拮抗相关病原体的抗生素活性的药物。这些解毒剂选择性地保护拟杆菌属物种免受人粪便衍生群落和无菌小鼠的红霉素治疗。这些发现阐明了抗生素在共生细菌中的活性谱，并提出了规避抗生素对肠道微生物群不利影响的策略。

15. 肠神经胶质调节肠道免疫和组织修复

Regulation of intestinal immunity and tissue repair by enteric glia

组织的维护和修复取决于多种细胞类型的综合活动。虽然上皮 , 免疫和基质细胞在肠道组织完整性中的贡献已广为人知，但内在神经胶质网络的作用在很大程度上仍然未知。在这里，我们揭示了肠神经胶质细胞 (EGC) 在肠道稳态、免疫和组织修复中的重要作用。我们证明小鼠感染Heligmosomoides polygyrus导致肠神经胶质增生和干扰素γ（IFNγ）基因特征的上调。在炎症性肠病8患者的 EGC 中也诱导了 IFNγ 依赖性基因模块。对肌层的单细胞转录组学分析表明，胶质细胞特异性消除 IFNγ 信号导致全组织激活促炎转录程序。此外，干扰素γ-EGC信号轴的破坏增强了肌层对蠕虫的炎症和肉芽肿反应。从机制上讲，我们表明Cxcl10的上调是 EGCs 对 IFNγ 信号的早期即时反应，并提供证据表明，这种趋化因子和 IFNγ 信号在肌膜中的下游放大是对蠕虫的测量炎症反应和肉芽肿病理学解决所必需的。我们的研究表明，肠道神经胶质中的 IFNγ 信号传导对肠道稳态至关重要，并揭示了 IFNγ-EGC-CXCL10 轴在感染攻击后的免疫反应和组织修复中的关键作用。

16. 雌激素通过大脑 MC4R 信号驱动雌性小鼠的身体活动

Oestrogen engages brain MC4R signalling to drive physical activity in female mice

啮齿动物和人类的雌激素耗竭导致不活动、脂肪堆积和糖尿病，强调雌激素的保守代谢益处随着年龄的增长不可避免地减少。在啮齿动物中，排卵前 17β-雌二醇 (E2) 的激增会暂时增加能量消耗，以协调增加的体力活动与峰值性接受能力。在这里，我们报告了下丘脑腹外侧腹内侧核 (VMHvl)中雌激素敏感神经元的一个子集项目到海马体和后脑中的唤醒中心，并使雌激素能够重新平衡雌性小鼠的能量分配。E2 的激增通过直接将雌激素受体-α (ERα) 募集到Mc4r基因来增加这些 VMHvl 神经元中的黑皮质素-4 受体 (MC4R) 信号传导。在对表达 MC4R 和 ERα 的 VMHvl 神经元进行化学遗传刺激后，雌激素耗尽的雌性小鼠的久坐行为和肥胖被逆转。同样，在 CRISPR 介导的该节点激活后，观察到身体活动的长期增加。这些数据扩展了 MC4R 信号的影响——人类单基因肥胖的最常见原因— 除了对食物摄入量的调节之外，并合理化报告的黑皮质素信号传导的性别差异，包括女性 MC4R 不足的疾病严重程度更高。这个激素依赖性节点阐明了雌激素在生殖周期中在激发女性行为和保持积极生活方式方面的力量。

17. SLC25A39 是哺乳动物细胞中线粒体谷胱甘肽输入所必需的

SLC25A39 is necessary for mitochondrial glutathione import in mammalian cells

谷胱甘肽 (GSH) 是一种小分子硫醇，存在于所有真核生物中，在氧化代谢中具有关键作用。线粒体作为氧化反应的主要场所，必须保持足够的谷胱甘肽水平以执行保护和生物合成功能。GSH 仅在细胞质中合成，但参与线粒体 GSH 输入的分子机制仍然未知。在这里，我们使用细胞器蛋白质组学和代谢组学方法，确定 SLC25A39，一种功能未知的线粒体膜载体，作为 GSH 转运到线粒体的调节剂。SLC25A39 的缺失减少了线粒体 GSH 的输入和丰度，而不影响细胞 GSH 水平。缺乏 SLC25A39 及其旁系同源物 SLC25A40 的细胞在含有铁硫簇的蛋白质的活性和稳定性方面表现出缺陷。我们发现线粒体 GSH 的输入是体外细胞增殖和小鼠红细胞发育所必需的。工程双功能细菌 GSH 生物合成酶 (GshF) 在线粒体中的异源表达使线粒体 GSH 产生并改善由其消耗引起的代谢和增殖缺陷。最后，GSH 可用性负调节 SLC25A39 蛋白丰度，将氧化还原稳态与哺乳动物细胞中线粒体 GSH 输入耦合。我们的工作将 SLC25A39 确定为线粒体 GSH 输入机制的重要和受调控的组成部分。

18. 体积电子显微镜中的全细胞细胞器分割

Whole-cell organelle segmentation in volume electron microscopy

细胞包含数百个细胞器和大分子组装体。全面了解它们的复杂组织需要对整个细胞进行纳米级的三维重建，这只有通过强大且可扩展的自动方法才可行。在这里，为了支持此类方法的开发，我们注释了多达 35 种不同的细胞器类别——从内质网到微管再到核糖体——来自多种细胞类型的不同样本体积，以每体素 4 nm 的近各向同性分辨率成像聚焦离子束扫描电子显微镜 (FIB-SEM)。我们训练了深度学习架构，以每体素 FIB-SEM 体积以 4 nm 和 8 nm 分割这些结构，验证了它们的性能，并表明自动重建可用于直接量化以前无法访问的指标，包括细胞成分之间的空间相互作用。我们还表明，这种重建可用于自动配准光和电子显微镜图像以进行相关研究。我们创建了一个开放数据和开源网络存储库“OpenOrganelle”，以共享数据、计算机代码和训练有素的模型，这将使​​世界各地的科学家能够查询并进一步改进这些数据集的自动重建。

19. 全细胞和组织的开放式体积电子显微镜图谱

An open-access volume electron microscopy atlas of whole cells and tissues

了解细胞结构对于了解生物学至关重要。电子显微镜 (EM) 以纳米分辨率独特地可视化细胞结构。然而，传统的方法，如薄层 EM 或 EM 断层扫描，有局限性，因为它们只能分别可视化单个切片或相对较小体积的细胞。聚焦离子束扫描电子显微镜 (FIB-SEM) 已证明能够使用 4 nm 各向同性体素对小体积细胞样品进行成像。 由于 FIB 铣削精度和稳定性的进步，以及增强的信号检测和更快的 SEM 扫描，我们将 4 纳米体素成像的体积增加了两个数量级。在这里，我们以这种分辨率提供了一个体积 EM 图谱，其中包含 10 个全细胞和组织的三维数据集，包括癌细胞、免疫细胞、小鼠胰岛和果蝇神经组织。这些开放获取数据（通过 OpenOrganelle）代表了高分辨率全细胞体积 EM 和后续分析领域的基础，我们邀请研究人员探索该图谱并提出问题。

https://www.nature.com/nature/volumes/599/issues/7883