Nature, 2021-10-14, 阿尔茨海默病等疾病中存在的不同 tau 细丝折叠

海上升明月 2021-10-21 09:43:22 阅读: 111

本期研究

1. 重复快速射电爆发源的双峰爆发能量分布

2. 围绕白矮星运行的木星类似物

3. 昼夜云的不对称性阻止了金星上的早期海洋,但在地球上则不然

4. 纠错量子位的容错控制

5. 纳米石墨烯自旋链中分数边缘激发的观察

6. 异常非互易拓扑边缘状态的优越鲁棒性

7. 具有密集链状骨架的弹性金属有机晶体

8. 以 100 平方米 的规模从水中光催化太阳能制氢

9. 估算全球能源消耗的碳社会成本

10. 水产食品滋养国家

11. 多巴胺促进内嗅皮层的联想记忆编码

12. 人类胎儿骨髓和唐氏综合症的血液和免疫发育

13. 肠道细菌需要一个单一的硫酸酯酶来获取结肠粘蛋白

14. 2020 年美国 COVID-19 的负担和特征

15. 凝集素增强 SARS-CoV-2 感染并影响中和抗体

16. 用于前列腺癌发现的生物信息深度神经网络

17. 昼夜节律自噬驱动 iTRF 介导的长寿

18. 基于结构的 tauopathies 分类

19. 哺乳动物线粒体超级复合物 CIII 2 CIV 的结构和组装

20. 人类转录-DNA修复偶联的结构基础

蛋白质错误折叠

tau 蛋白被认为可以稳定塑造神经细胞的骨架,但在称为 tauopathies 的神经退行性疾病中,tau 蛋白错误折叠并堆叠在一起形成细丝。在本周的问题中,Sjors Scheres、Michel Goedert 和他们的同事建立在他们之前的工作基础上,确定了阿尔茨海默病等疾病中存在的不同 tau 细丝折叠。他们揭示了与特定疾病相关的另外四个折叠,包括进行性核上性麻痹和嗜银颗粒病。然后,研究人员使用各种折叠来确定基于结构的 tauopathies 分层分类。该分类补充了临床诊断和死后神经病理学,并可用于识别新实体。封面图片显示了迄今为止与特定疾病相关的一些不同的 tau 丝。

11. 多巴胺促进内嗅皮层的联想记忆编码

Dopamine facilitates associative memory encoding in the entorhinal cortex

越来越多的证据显示,纹状体多巴胺参与基于奖励的强化学习。然而,目前尚不清楚多巴胺奖赏信号如何影响内嗅 - 海马回路,这是另一个对学习和记忆至关重要的大脑网络。在这里,使用细胞类型特异性电生理记录,我们表明来自腹侧被盖区和黑质的多巴胺信号控制着外侧内嗅皮层 (LEC) 的 2a 层扇细胞中提示-奖励关联规则的编码。当小鼠使用预先学习的关联规则学习新的嗅觉提示 - 奖励关联时,LEC 风扇细胞的尖峰表示将新学习的奖励提示与预先学习的奖励提示分组,但将它们与预先学习的未奖励提示分开。风扇细胞的光遗传学抑制损害了新关联的学习,同时保留了对预先学习记忆的检索。使用光纤光度计,我们发现多巴胺向 LEC 发送新奇诱导的奖励期望信号。LEC 多巴胺信号的抑制破坏了风扇细胞的关联编码并损害了学习性能。

12. 人类胎儿骨髓和唐氏综合症的血液和免疫发育

Blood and immune development in human fetal bone marrow and Down syndrome

骨髓 (BM) 中的造血功能在整个出生后维持血液和免疫细胞的产生。受孕后 11-12 周,人类骨髓中首次出现造血功能,但对于胎儿 BM (FBM) 如何进化以满足胎儿和新生儿的高度专业化需求,几乎一无所知。在这里,我们详细介绍了 FBM 的发展,包括基质,使用 mRNA 和多路复用蛋白质表位表达的多组学评估。我们发现全血和免疫细胞库是在妊娠中期早期 6-7 周的短时间内在 FBM 中建立的。FBM 促进髓细胞的快速和广泛多样化,首次出现粒细胞、嗜酸性粒细胞和树突细胞亚群。FBM 中 B 淋巴细胞的大量扩增与相同胎龄的胎肝形成对比。来自胎肝、FBM 和脐带血的造血祖细胞表现出转录和功能差异,这有助于组织特异性识别和细胞多样化。内皮细胞类型形成不同的血管结构,我们显示这些血管结构在 FBM 内被区域划分。最后,我们揭示了由于唐氏综合症(21 三体综合征)中细胞内在分化偏向以及通过改变微环境进行的外在调节,B 淋巴细胞、红细胞和骨髓发育的选择性破坏。

13. 肠道细菌需要一个单一的硫酸酯酶来获取结肠粘蛋白

A single sulfatase is required to access colonic mucin by a gut bacterium

人类与居住在肠道下部的微生物共生体的密集群落共同进化。在结肠中,分泌的粘液会形成一道屏障,将这些微生物与肠上皮分开。一些肠道细菌能够利用主要粘液成分粘蛋白糖蛋白作为营养来源。然而,尚不清楚哪种细菌酶会引发粘蛋白中发现的复杂O-聚糖的降解。在远端结肠中,这些聚糖被严重硫酸化,但尚未鉴定出对结肠粘蛋白有活性的特定硫酸酯酶。在这里,我们表明硫酸酯酶对于人类肠道共生菌 Bacteroides thetaiotaomicron利用远端结肠粘蛋白O-聚糖至关重要. 我们表征了该物种产生的 12 种不同硫酸酯酶的活性,表明它们对O-聚糖中所有已知的硫酸酯键都有活性。三种酶的晶体结构提供了对底物特异性分子基础的机械洞察。出乎意料的是,我们发现单一硫酸酯酶对于体外硫酸化O-聚糖的利用是必不可少的,并且在体内也具有重要作用。我们的研究结果深入了解了一组突出的肠道细菌降解粘蛋白的机制,这是正常微生物肠道定植和炎症性肠病等疾病的重要过程。

16. 用于前列腺癌发现的生物信息深度神经网络

Biologically informed deep neural network for prostate cancer discovery

确定介导前列腺癌临床侵袭性表型的分子特征仍然是一项主要的生物学和临床挑战。应用于生物医学问题的机器学习模型的可解释性的最新进展可能有助于临床癌症基因组学的发现和预测。在这里,我们开发了 P-NET——一种生物学知情的深度学习模型——通过治疗抵抗状态对前列腺癌患者进行分层,并通过完整的模型可解释性评估治疗靶向治疗抵抗的分子驱动因素。我们证明 P-NET 可以使用分子数据预测癌症状态,其性能优于其他建模方法。此外,P-NET 中的生物可解释性揭示了已建立的和新的分子改变候选物,例如MDM4和FGFR1,这涉及预测晚期疾病并在体外得到验证。从广义上讲,生物学信息完全可解释的神经网络使前列腺癌的临床前发现和临床预测成为可能,并且可能具有跨癌症类型的普遍适用性。

17. 昼夜节律自噬驱动 iTRF 介导的长寿

Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity

限时喂养 (TRF) 最近作为从果蝇 到人类的生物体的潜在抗衰老治疗方法而受到关注 。TRF 将食物摄入量限制在一天中的特定时间。由于 TRF 控制进食时间,而不是营养或热量含量,因此假设 TRF 取决于昼夜节律调节功能;其作用的潜在分子机制尚不清楚。在这里,为了利用果蝇的遗传工具和充分表征的衰老标志物,我们开发了一种间歇性 TRF (iTRF) 饮食方案,可显着延长苍蝇的寿命并延迟肌肉和肠道中衰老标志物的出现。我们发现 iTRF 增强了昼夜节律调节的转录,并且 iTRF 介导的寿命延长需要昼夜节律调节和自噬,这是一种保守的长寿途径。夜间特异性诱导自噬对于延长随意饮食的寿命是必要和足够的,并且还阻止了 iTRF 介导的进一步寿命延长。相比之下,特定天的自噬诱导并没有延长寿命。因此,这些结果表明昼夜节律调节的自噬是 iTRF 介导的果蝇健康益处的关键因素. 由于昼夜节律调节和自噬都是人类衰老过程中高度保守的过程,这项工作强调了刺激昼夜节律调节自噬的行为或药物干预可能为人们提供类似的健康益处,例如延缓衰老和延长寿命的可能性。

18. 基于结构的 tauopathies 分类

Structure-based classification of tauopathies

tau 蛋白有序组装成细丝是几种神经退行性疾病的特征,称为 tauopathies。之前有报道称,通过冷冻电子显微镜,来自阿尔茨海默病,皮克病,慢性创伤性脑病,和皮质基底节变性的 tau 丝的结构是不同的。在这里,我们展示了进行性核上性麻痹 (PSP) 的 tau 细丝结构定义了一个新的三层折叠。此外,来自球状胶质 tau 蛋白病的 tau 丝的结构与来自 PSP 的相似。嗜银谷物病 (AGD) 的 tau 细丝折叠不同,而是类似于皮质基底节变性的四层折叠。在与衰老相关的 tau 星形胶质细胞病变中也观察到 AGD 折叠。来自MAPT内含子 10 中 +3 或 +16 位突变的遗传病例的 Tau 原丝结构(微管相关蛋白 tau 基因)也与来自 AGD 的相同,表明四重复 tau 的相对过量产生会引起 AGD 折叠。最后,来自家族性英国痴呆症和家族性丹麦痴呆症病例的 tau 丝结构与来自阿尔茨海默病和原发性年龄相关 tau 蛋白病病例的结构相同。这些发现表明基于丝状折叠对 tauopathies 进行分层分类,这补充了临床诊断和神经病理学,还允许识别新实体——正如我们在诊断为 PSP 的病例中所展示的那样,但丝状结构介于两者之间球状胶质 tau 蛋白病变和 PSP。

https://www.nature.com/nature/volumes/598/issues/7880

 

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