Nature, 2021-11-25, 线粒体复合体 I 的破坏诱导进行性帕金森病

海上升明月 2021-12-13 11:41:20 阅读: 713

本期研究

1. 用于中微子振荡测量的电子束能量重建

2. 用于 3D 量子系统亚晶格分辨率成像的量子气体放大镜

3. 亚铁磁节点线半导体中的巨大角磁阻

4. 范德瓦尔斯异质结构中的人工重费米子

5. 片上电光移频器和分束器

6. 分布控制可实现高效的降维钙钛矿 LED

7. 来自塌陷富勒烯的超硬块状无定形碳

8. 次晶金刚石的合成

9. 地形对北美季风的机械强迫

10. 三角测量支持跨欧亚语言的农业传播

11. 基于 3,366 个基因组测序的鹰嘴豆遗传变异图谱

12. 454,787 名英国生物银行参与者的外显子组测序和分析

13. 鸟鸣练习和表演背后的神经动力学

14. 皮层连通性和电路功能的人类特异性调节剂

15. 纹状体间接通路通过丘脑竞争介导探索

16. 线粒体复合体 I 的破坏诱导进行性帕金森病

17. 冷诱导拟南芥FRIGIDA 核凝聚物抑制FLC

18. 疱疹病毒同化驱动蛋白以产生机动病毒颗粒

19. 早期炎症引发了皮肤中的 T 辅助 2 细胞 - 成纤维细胞生态位

20. 肿瘤DDR1促进胶原纤维排列以激发免疫排斥

21. 与 KRAS(G12C) 抑制抗性相关的多种改变

22. 细胞类型特化由特定的染色质拓扑编码

23. 转座子相关 TnpB 是一种可编程的 RNA 引导的 DNA 核酸内切酶

24. 穿过锥形交叉点的光敏蛋白的几 fs 分辨率

封面显示了雷击,因为季风中的风暴穿过亚利桑那州的东南角。夏季,强降雨带沿墨西哥西海岸延伸超过 1,000 公里,进入美国西南部,构成北美季风。季风通常被认为是因为陆地和海洋被太阳加热的方式不同。这会导致气压发生变化,最终产生风,从海洋中吸取凉爽潮湿的空气,从而在陆地上产生降雨。在本周的问题中,威廉·布斯( William Boos) 和萨尔瓦多·帕斯卡尔 (Salvatore Pascale)表明北美季风是不同的。这里的季风是风被山脉转移的结果。墨西哥的塞拉马德雷山脉使急流偏转,这反过来又提升了温暖潮湿的空气并产生对流降雨。研究人员指出,虽然陆地加热确实发生了,但其影响不足以解释季风,这意味着北美季风应该被认为是机械强迫的。

12. 454,787 名英国生物银行参与者的外显子组测序和分析

Exome sequencing and analysis of 454,787 UK Biobank participants

人类遗传学的一个主要目标是利用自然变异来了解改变基因组中每个蛋白质编码基因的表型后果。在这里,我们使用外显子组测序在英国生物银行研究的454,787 名参与者中探索蛋白质改变变异及其后果。我们确定了 1200 万个编码变体,包括约 100 万个功能缺失变体和约 180 万个有害错义变体。当测试这些与 3,994 个健康相关性状的关联时,我们发现 564 个基因与P  ≤ 2.18 × 10 -11 的性状关联. 从全基因组关联研究 (GWAS) 的基因座中丰富了罕见的变异关联,但大多数 (91%) 独立于常见的变异信号。我们发现了一些与肝病、眼病和癌症等相关特征的风险增加关联,以及高血压 ( SLC9A3R2 )、糖尿病 ( MAP3K15、FAM234A ) 和哮喘 ( SLC27A3 ) 的风险降低关联。六个基因与脑成像表型相关,其中两个与神经发育有关(GBE1、PLD1)。在独立队列中可用于复制的可用信号中,81% 得到确认;此外,欧洲、亚洲和非洲血统的个体之间的关联信号总体上是一致的。我们说明了外显子组测序识别基因-性状关联、阐明基因功能和精确定位大规模 GWAS 信号基础的效应基因的能力。

14. 皮层连通性和电路功能的人类特异性调节剂

A human-specific modifier of cortical connectivity and circuit function

人们认为表征人类的认知能力来自人类大脑皮层回路结构的独特特征,其中包括增加的皮层 - 皮层连接。然而,这些连接变化的进化起源以及它们如何影响皮层电路功能和行为目前尚不清楚。人类特异性基因重复SRGAP2C在大脑大小增加的主要阶段之前出现在人类谱系的祖先基因组中。在小鼠中表达SRGAP2C增加了由层接收兴奋性和抑制性突触的密度2/3锥体神经元(PNS)。在这里,我们表明由 SRGAP2C 表达诱导的第 2/3 层 PN 接收的兴奋性突触数量增加源于局部和远程皮质 - 皮质连接的特定增加。在所有皮质 PN 中针对 SRGAP2C 表达进行人性化处理的小鼠显示出由感觉刺激激活的第 2/3 层 PN 的比例发生变化,并且学习依赖皮质的感觉辨别任务的能力增强。计算模型显示,由 SRGAP2C 表达引起的第 4 层到第 2/3 层连接性增加解释了感官编码特性的一些关键变化。这些结果表明,出现SRGAP2C在诞生智人 谱系有助于人类皮层皮层回路的特定结构和功能特征的进化。

15. 纹状体间接通路通过丘脑竞争介导探索

Striatal indirect pathway mediates exploration via collicular competition

抑制导致负面结果的行为并探索替代行为的能力对于最佳决策是必要的。尽管基底神经节与这些过程有关,动作选择和探索背后的电路机制仍不清楚。在这里,我们使用一个简单的侧化舔任务,表明基底神经节中的间接纹状体投射神经元 (iSPN) 通过调节上丘 (SC) 对这些过程做出贡献。iSPNs 的光遗传学激活抑制反向舔并促进反向舔。基底神经节下游区域的外侧上丘 (lSC) 的活动对于任务执行和预测舔方向是必要的。此外,iSPN 激活抑制同侧 lSC,但令人惊讶地激发对侧 lSC,解释了同侧舔的出现。光遗传学失活揭示了丘间竞争,即上丘的每个半球抑制另一个,从而允许间接途径去抑制对侧的 lSC 并触发舔。最后,使 iSPN 失活会削弱对贬值但先前奖励舔的抑制,并减少探索性舔。我们的研究结果表明,iSPNs 参与 lSC 半球之间的竞争性相互作用以触发运动动作,并建议在动作选择过程中进行探索的一般电路机制。

16. 线粒体复合体 I 的破坏诱导进行性帕金森病

Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism

黑质多巴胺能神经元中功能性线粒体复合物 I (MCI) 的丧失是帕金森病的标志。然而,这种变化是否有助于帕金森病的发病机制尚不清楚。在这里,我们使用交叉遗传学来破坏小鼠多巴胺能神经元中 MCI 的功能。MCI 的中断诱导了代谢的类似 Warburg 的转变,使神经元存活成为可能,但引发了在黑质纹状体轴突中首次出现的多巴胺能表型的逐渐丧失。这种轴突缺陷伴随着运动学习和精细运动缺陷,但不伴有明显的左旋多巴反应性帕金森综合征——后者仅在黑质中多巴胺释放缺失后才出现。因此,单独MCI功能障碍是足以造成逐步,类似人类帕金森在黑质多巴胺释放的损失使得以运动功能障碍的重要贡献,相反,目前帕金森病范式。

17. 冷诱导拟南芥FRIGIDA 核凝聚物抑制FLC

Cold-induced Arabidopsis FRIGIDA nuclear condensates for FLC repression

植物使用季节性温度线索来确定向繁殖过渡的时间。在拟南芥中,冬季寒冷通过 POLYCOMB REPRESSIVE COMPLEX 2 (PRC2) 在表观遗传上使花卉抑制基因座FLOWERING LOCUS C ( FLC )沉默。这种春化过程使开花与春天保持一致。一种用于沉默的先决条件是转录下调FLC,但如何这发生在秋季的波动温度方案是未知的。转录抑制与 K36 (H3K36me3) 处组蛋白 H3 三甲基化和 K4 (H3K4me3) 处 H3 三甲基化的局部水平降低相关,这是在 FRIGIDA (FRI) 依赖激活FLC 期间沉积的。在这里,我们表明寒冷会迅速促进不与活跃FLC位点共定位的 FRI 核凝聚物的形成。这与FLC启动子和FLC抑制的FRI 占用率降低有关。温暖的温度峰值会逆转这一过程,缓冲FLC关闭以防止过早开花。冷凝物在寒冷中的积累受到特定共转录调节因子和反义 RNA COOLAIR 5特定同种型的冷诱导的影响。 我们的工作描述了转录激活因子的动态分配以响应自然温度波动而赋予可塑性,从而使植物能够有效地监测季节性进程。

18. 疱疹病毒同化驱动蛋白以产生机动病毒颗粒

Herpesviruses assimilate kinesin to produce motorized viral particles

嗜神经性 alphaherpesviruses 在暴露的粘膜组织中引发感染,并且与大多数病毒不同,它会迅速传播到感觉和自主神经,在那里建立终身潜伏期。在宿主的整个生命周期中,外周神经系统偶尔会出现复发性感染,并且可能会侵犯中枢神经系统,造成严重后果。这些病毒直接招募细胞马达沿神经轴突中的微管运输,但如何操纵马达将病毒输送到神经元核尚不清楚。在这里,我们使用单纯疱疹病毒 I 型和伪狂犬病病毒作为模型 alphaherpesviruses,显示细胞驱动蛋白马达被上皮细胞中的病毒粒子捕获,在细胞之间携带,随后用于神经元以运输到细胞核。在没有驱动蛋白的情况下组装的病毒不具有神经侵袭性。这些发现解释了 alphaherpesvirus 神经侵袭机制的一个关键组成部分,并证明这些病毒吸收细胞蛋白作为必不可少的前病毒结构组成部分。这种病毒同化原理可能被证明与其他病毒家族相关,并提供了对抗感染的新策略。

19. 早期炎症引发了皮肤中的 T 辅助 2 细胞 - 成纤维细胞生态位

Early-life inflammation primes a T helper 2 cell–fibroblast niche in skin

生命早期的炎症可以引发外周组织的局部免疫环境,这会导致免疫基调的持久变化,从而赋予疾病保护或易感性。促使许多非淋巴组织中免疫基调发生变化的细胞和分子机制在很大程度上仍然未知。在这里,我们发现由新生儿调节性 T 细胞的短暂减少引起的时限性新生儿炎症会导致小鼠皮肤皮下组织的失调。这伴随着 2 型辅助性 T (T H 2) 细胞在独特的微解剖生态位内的选择性积累。T H 2 细胞通过与皮肤筋膜中的成纤维细胞群(我们称为 T H)相互作用而维持到成年期相互作用的筋膜成纤维细胞 (TIFF),其响应 T H 2 细胞因子而扩展以形成皮下纤维带。由于新生儿炎症引起的 T H 2-TIFF 壁龛的激活使皮肤对伤口的修复反应发生改变。此外,我们在健康人类皮肤中鉴定出表达 TIFF 转录特征的成纤维细胞,并在嗜酸性筋膜炎(一种以皮肤筋膜炎症和纤维化为特征的孤儿疾病)中检测到这些细胞的高水平。综合起来,这些数据定义了以前未识别的 T H2 皮肤中的细胞生态位并在功能上表征疾病相关的成纤维细胞群。结果还表明了一种免疫启动机制,即生命早期的炎症在适应性免疫细胞和基质细胞之间建立网络,以在组织中建立一个终生维持的免疫设定点。

20. 肿瘤DDR1促进胶原纤维排列以激发免疫排斥

Tumour DDR1 promotes collagen fibre alignment to instigate immune exclusion

免疫排斥可预测多种恶性肿瘤患者的不良预后,包括三阴性乳腺癌 (TNBC) 。细胞外基质 (ECM) 有助于免疫排斥。然而,减少 ECM 丰度的策略在很大程度上是无效的或产生不良结果。在这里,我们展示了盘状结构域受体 1 (DDR1),一种具有酪氨酸激酶活性的胶原受体,通过促进胶原纤维排列来激发免疫排斥。消融DDR1在肿瘤中促进 T 细胞的肿瘤内渗透并消除 TNBC 小鼠模型中的肿瘤生长。支持这一发现的是,在人类 TNBC 中,DDR1 的表达与抗肿瘤 T 细胞的瘤内丰度呈负相关。DDR1 细胞外结构域 (DDR1-ECD) 不是其细胞内激酶结构域,是免疫排斥所必需的。无膜DDR1-ECD足以拯救Ddr1的增长- 免疫活性宿主中的基因敲除肿瘤。从机制上讲,DDR1-ECD 与胶原蛋白的结合使胶原纤维排列整齐并阻碍免疫浸润。ECD 中和抗体破坏胶原纤维排列,减轻免疫排斥并抑制免疫活性宿主中的肿瘤生长。总之,我们的发现确定了一种免疫排斥机制,并提出了一种通过重新配置肿瘤 ECM 来增加免疫可及性的免疫治疗靶点。

21. 与 KRAS(G12C) 抑制抗性相关的多种改变

Diverse alterations associated with resistance to KRAS(G12C) inhibition

非活性状态选择性 KRAS(G12C) 抑制剂表现出 30-40% 的反应率,并导致肺癌患者的中位无进展生存期约为 6 个月。对这些一流突变 GTPase 抑制剂的抗性的遗传基础仍在研究中。在这里,我们评估了来自 43 名接受 KRAS(G12C) 抑制剂 sotorasib 治疗的患者的匹配治疗前和治疗后标本。在 27 名患者中观察到多种治疗出现的改变,包括KRAS、NRAS、BRAF , EGFR , FGFR2 , MYC和其他基因。在临床前患者来源的异种移植和细胞系模型中,对 KRAS(G12C) 抑制的抗性与 KRAS(G12V 或 G13D)、NRAS(Q61K 或 G13R)、MRAS(Q71R)和/或 BRAF( G596R),反映了患者的观察结果。同基因谱系中的单细胞测序在与 KRAS(G12C) 相同的细胞中发现了继发性 RAS 和/或 BRAF 突变,它们绕过抑制而不影响目标失活。在具有获得性 RAS 或 BRAF 突变的模型中,ERK 信号中间体的遗传或药理学靶向增强了 G12C 抑制剂治疗的抗增殖作用。因此,我们的研究表明在 G12C 抑制剂治疗期间出现了多个亚克隆事件的异质性耐药模式。我们队列中的一部分患者获得了致癌 KRAS,NRAS 或 BRAF 突变以及在这种情况下的耐药性可能会因 ERK 信号中间体的共同靶向而延迟。这些发现值得在前瞻性临床试验中进行更广泛的评估。

22. 细胞类型特化由特定的染色质拓扑编码

Cell-type specialization is encoded by specific chromatin topologies

染色质的三维 (3D) 结构与基因调控和细胞功能有着内在的联系。基于染色质构捕获方法已经绘制的染色质结构中的神经元系统,如体外分化的神经元,通过荧光激活的细胞从来自不同动物的合并的皮质组织排序和从解离的海马整体分离的神经元。然而,通过成像捕获的染色质组织的变化,例如激活后Bdnf远离核外围的重新定位,使用这种方法是不可见的。在这里,我们开发了 ImmunoGAM,它是基因组结构映射 (GAM)的扩展,用于映射来自单个动物的特定脑细胞类型中全基因组的 3D 染色质拓扑结构,而不会破坏组织。GAM 是一种无连接技术,它通过对薄(约 220 nm)核冷冻切片的 DNA 含量进行测序来绘制基因组拓扑图。染色质相互作用是通过核切片集合中接触位点共分离的可能性增加来确定的。ImmunoGAM 扩展了 GAM 的范围,能够在复杂组织中使用低细胞数(大约 1,000 个细胞)选择特定细胞类型,并避免组织分离。我们报告了与基因表达模式相关的多个基因组尺度的细胞类型特化 3D 染色质结构。我们发现当长基因高度表达和/或具有高染色质可及性时,它们会发生广泛的“融合”。最具体的神经元亚型的接触包含与特殊过程相关的基因,例如成瘾和突触可塑性,这些基因在可接近的染色质区域内具有神经元转录因子的假定结合位点。此外,感觉受体基因优先存在于脑细胞的异色区室中,这些区室在数十兆碱基之间建立了强大的联系。我们的研究结果表明,脑细胞中高度特异性的染色质构象与基因调控机制和特殊功能密切相关。

23. 转座子相关 TnpB 是一种可编程的 RNA 引导的 DNA 核酸内切酶

Transposon-associated TnpB is a programmable RNA-guided DNA endonuclease

转座在重塑所有生物体 的基因组方面具有关键作用。IS200/IS605 和 IS607 家族2 的插入序列属于最简单的可移动遗传元件,仅包含转座及其调控所需的基因。这些元件编码tnpA转座酶,这是动员所必需的,并且通常携带一个辅助的tnpB基因,这对于转座来说是可有可无的。尽管 TnpA 在 IS200/IS605 转座子动员中的作用已得到充分证明,但 TnpB 的功能在很大程度上仍然未知。有人提出 TnpB 在转座调节中发挥作用,尽管尚未为此建立机制。生物信息学分析表明,TnpB可能是CRISPR-Cas9 / Cas12的前身核酸酶。然而,没有任何生化活性被归因于 TnpB。在这里我们表明耐辐射奇异球菌的TnpBISDra2 是一种 RNA 导向的核酸酶,由来自转座子右端元件的 RNA 引导,切割 5'-TTGAT 转座子相关基序旁边的 DNA。我们还表明 TnpB 可以重新编程以切割人类细胞中的 DNA 靶位点。总之,这项研究通过强调 TnpB 在转座中的作用,扩展了我们对转座机制的理解,实验证实了 TnpB 是 CRISPR-Cas 核酸酶的功能祖细胞,并将 TnpB 确立为基因组编辑新系统的原型。

24. 穿过锥形交叉点的光敏蛋白的几 fs 分辨率

Few-fs resolution of a photoactive protein traversing a conical intersection

分子的结构动力学由潜在的势能格局决定。锥形交叉点是连接原本分开的势能面的漏斗。大约一个世纪前,圆锥形交叉点仍然是科学界具有浓厚兴趣的主题。在生物学中,它们在视觉、光合作用和 DNA 稳定性方面起着关键作用。用于检查锥形交叉点的准确理论方法目前仅限于小分子。实验研究受到所需时间分辨率和灵敏度的挑战。因此,当前对锥形交叉点的结构动力学理解仅限于具有大约 10 个原子的简单分子,时间尺度约为 100 fs 或更长。光谱学可以实现更好的时间分辨率,但提供间接结构信息。在这里,我们展示了光敏黄色蛋白质(一种 2,000 个原子的蛋白质)穿过锥形交叉点的几飞秒、原子分辨率的视频。这些视频是通过机器学习从实验数据中提取的,通过锥形交叉揭示了去激的动力学轨迹,产生了控制去激过程的锥形交叉的关键参数,并阐明了所涉及的电子势能面的形貌。

https://www.nature.com/nature/volumes/599/issues/7886

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