Nature, 2021-12-09, CLIP1-LTK 融合是非小细胞肺癌的致癌驱动因素

海上升明月 2021-12-24 22:35:51 阅读: 550

本期研究

1. 大质量b半人马座双星系统中的一颗宽轨道巨行星

2. Floquet 工程对光学非线性的巨大调制

3. 扭曲双层石墨烯中非常规超导性的证据

4. 高频和本质上可拉伸的聚合物二极管

5. CO2增加对全球光合作用历史增长的限制

6. 来自亚南极智利的过渡性甲龙的奇怪尾巴武器

7. 量化在线平台中的社会组织和政治两极分化

8. 小脑饱食网络的反向翻译识别

9. 哺乳动物皮质第 5 层神经元生物物理学的异速生长规则

10. 多视图共聚焦超分辨率显微镜

11. 原肠胚形成的单细胞转录组学特征

12. 观察抗生素持久性的普遍老化动态

13. COVID-19 中过早的 TGFβ 反应限制了 NK 细胞的抗病毒功能

14. 由膳食氨基酸共生体产生的宿主免疫调节脂质

15. CRISPR 筛选揭示了 T 细胞免疫营养许可的信号中心

16. IL-27 信号促进脂肪细胞产热和能量消耗

17. CLIP1-LTK 融合是非小细胞肺癌的致癌驱动因素

18. FAM72A 拮抗 UNG2 以促进抗体成熟过程中的诱变修复

19. Fam72a在抗体多样化过程中强制执行容易出错的 DNA 修复

20. 对 Ubr1 介导的 N-degron 多泛素化的结构洞察

21. HER2-HER3-NRG1β 复合物的结构揭示了动态二聚体界面

武装反应

装甲恐龙因其尾部武器而广为人知,其中包括剑龙类的尖刺和甲龙类的尾棒。在本周的期刊中,亚历山大·巴尔加斯( Alexander Vargas) 和他的同事展示了一种新的甲龙物种,其尾部武器不寻常,类似于阿兹特克战争俱乐部。在智利南部发现的几乎完整的Stegouros elengassen骨架可以追溯到大约 7500 万年前。大尾巴武器由七对扁平的骨沉积物融合在一起形成叶状结构。研究人员能够确定Stegouros具体涉及其他冈瓦纳甲龙Kunbarrasaurus来自澳大利亚和南极甲龙属来自南极洲。他们认为,在侏罗纪晚期这些超大陆最终分离后,劳亚大陆和冈瓦纳大陆可能已经存在甲龙族谱的不同分支。

8. 小脑饱食网络的反向翻译识别

Reverse-translational identification of a cerebellar satiation network

大脑是体重稳态的所在地。然而,我们无法控制日益增长的肥胖症,这突出表明需要超越规范的喂养途径来扩大我们对体重控制的理解。 在这里,我们使用逆向翻译方法来识别并在解剖学、分子和功能上表征促进饱腹感的神经集合。无偏见的、基于任务的功能性磁共振成像显示,患有以食欲不振为特征的遗传疾病患者的小脑对食物的反应存在显着差异。小鼠的转录组学分析揭示了小脑前部深部核 (aDCN) 中在分子和地形上不同的神经元,这些神经元通过肠道中的进食或营养输注被激活。aDCN 神经元的选择性激活通过减少膳食量而不对代谢率进行补偿性变化来显着减少食物摄入。我们发现 aDCN 活动通过增加纹状体多巴胺水平和减弱对后续食物消耗的阶段性多巴胺反应来终止食物摄入。我们的研究定义了一个保守的饱食中心,它可能代表了管理过度饮食的新治疗目标,并强调了“床边到工作台”方法在识别影响行为的神经回路方面的效用。

9. 哺乳动物皮质第 5 层神经元生物物理学的异速生长规则

Allometric rules for mammalian cortical layer 5 neuron biophysics

神经元的生物物理特性是大脑计算的基础。神经元的大小是单个神经元的输入-输出特征的关键决定因素,并且基本上在物种间变化。然而,尚不清楚不同物种是否会调整神经元特性以保护单个神经元如何处理信息。在这里,我们表征了 10 个哺乳动物物种的第 5 层皮质锥体神经元,以确定控制神经元生物物理学如何随细胞大小变化的异速生长关系。在 10 个物种中的 9 个物种中,我们观察到控制电压门控钾和 HCN 通道电导的保守规则。具有较大神经元的物种,因此具有降低的表面积与体积比,表现出更高的膜离子电导。这种关系产生了每单位脑体积的守恒电导。这些依赖于尺寸的规则会导致体细胞和树突综合特性发生巨大但可预测的变化。人类神经元不遵循这些异速生长关系,表现出低得多的电压门控钾和 HCN 电导。

10. 多视图共聚焦超分辨率显微镜

Multiview confocal super-resolution microscopy

共聚焦显微镜仍然是生物医学光学显微镜的主要主力,因为它在对各种样品进行成像时具有可靠性和灵活性,但存在大量点扩散函数各向异性、衍射极限分辨率、散射样品中的深度依赖性降解和体积漂白。 在这里,我们解决了这些问题,增强了从亚微米到毫米空间尺度和毫秒到小时时间尺度的共聚焦显微镜性能,将横向和轴向分辨率提高了两倍以上,同时降低了光毒性。我们使用集成的四管齐下的方法实现了这些收益:(1) 开发紧凑型线扫描仪,能够在大面积上实现灵敏、快速、衍射受限的成像;(2) 将线扫描与多视图成像相结合,开发可提高分辨率各向同性并恢复否则因散射而丢失的信号的重建算法;(3) 采用结构照明显微技术,在密集标记的厚样品中实现超分辨率成像;(4) 将深度学习与这些进步相结合,进一步提高成像速度,分辨率和持续时间。我们在 20 多个不同的固定和活样本上展示了这些能力,包括单细胞中的蛋白质分布;细胞核和发育中的神经元秀丽隐杆线虫胚胎、幼虫和成虫;果蝇翅膀成虫盘中的成肌细胞;和小鼠肾脏、食道、心脏和脑组织。

11. 原肠胚形成的单细胞转录组学特征

Single-cell transcriptomic characterization of a gastrulating human embryo

原肠形成是所有多细胞动物的基本过程,基本身体计划首先通过该过程确定。它在生成与空间模式相协调的细胞多样性方面至关重要。在人类中,原肠胚形成发生在受精后的第三周。我们在人类中,该过程的理解相对有限并且主要基于历史试样实验模型,或更最近,体外培养的样品中的。在这里,我们以空间解析的方式表征了整个原肠形成人类胚胎的单细胞转录谱,在受精后 16 到 19 天分期。我们使用这些数据来分析存在的细胞类型并与其他模型系统进行比较。除了多能外胚层,我们还鉴定了原始生殖细胞、红细胞和各种中胚层和内胚层细胞类型。该数据集提供了对我们发展的中心但无法访问的阶段的独特一瞥。这种表征为解释其他模型系统中的实验提供了新的背景,并代表了指导体外人类细胞定向分化的宝贵资源。

12. 观察抗生素持久性的普遍老化动态

Observation of universal ageing dynamics in antibiotic persistence

应激反应使细胞通过激活特定通路来适应外部条件的变化。 在这里,我们研究了受到急性应激的单细胞的动力学,这种应激对于调节反应来说太强了,但不是致命的。我们表明,当细菌的生长因急性瞬时暴露于强抑制剂而停滞时,它们的再生动力学的统计数据可以通过忽略潜在分子相互作用的大部分细节的细胞网络模型来预测。我们观察到,突然或逐渐施加相同的压力会导致完全不同的恢复动态。通过测量数千个细胞承受压力后的再生动力学,我们表明该模型可以预测抗生素持久性测量的结果。我们的结果可能解释了普遍存在的抗生素持久性表型,以及试图将其与特定基因3联系起来的困难。更一般地说,我们的方法表明在压力下可以观察到两种不同的细胞状态:调节状态,为细胞快速恢复做好准备,以及由于急性压力而破坏的细胞状态,具有缓慢和异质的恢复动态。被破坏的状态可以通过大型随机网络的一般特性而不是特定的通路激活来描述。更好地了解被破坏的状态可以为细胞在压力下的存活和进化提供新的线索。

15. CRISPR 筛选揭示了 T 细胞免疫营养许可的信号中心

CRISPR screens unveil signal hubs for nutrient licensing of T cell immunity

营养素是适应性免疫的新兴调节剂。选择性的营养物质与免疫学信号相互作用以激活雷帕霉素复合物1(mTORC1的)的机械靶,细胞代谢的关键驱动,但这些环境信号如何被集成为免疫调节仍不清楚。在这里,我们使用全基因组 CRISPR 筛选结合蛋白质 - 蛋白质相互作用网络来识别调节模块,这些模块在小鼠调节性 T(T reg) 细胞。SEC31A 被鉴定为通过与 GATOR2 组分 SEC13 相互作用来促进 mTORC1 激活,以保护其免受 SKP1 依赖性蛋白酶体降解。因此,SEC31A 的缺失会损害小鼠的T 细胞启动和 T reg抑制功能。此外,SWI/SNF 复合物限制了氨基酸传感器 CASTOR1 的表达,从而增强了 mTORC1 的激活。此外,我们揭示了 CCDC101 相关的 SAGA 复合物是 mTORC1 的有效抑制剂,它限制了葡萄糖和氨基酸转运蛋白的表达并维持了体内 T 细胞的静止。小鼠 T reg中Ccdc101 的特异性缺失细胞导致不受控制的炎症,但提高了抗肿瘤免疫力。总的来说,我们的结果建立了表观遗传和翻译后机制,这些机制支持营养转运蛋白、传感器和传感器如何与免疫信号相互作用以对 mTORC1 活性进行三级调节,并确定它们在许可 T 细胞免疫和免疫耐受方面的关键作用。

16. IL-27 信号促进脂肪细胞产热和能量消耗

IL-27 signalling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure

棕色和米色脂肪组织中的产热在维持体温和对抗代谢紊乱(如肥胖和 2 型糖尿病)的发展方面具有重要作用。尽管对棕色和米色脂肪组织的承诺和激活有很多了解,但其多种和丰富的免疫因子尚未得到很好的表征 。在这里,我们定义了 IL-27-IL-27Rα 信号在改善产热、防止饮食引起的肥胖和改善胰岛素抵抗方面的关键作用。机制研究表明,IL-27 直接靶向脂肪细胞,激活 p38 MAPK–PGC-1α 信号传导并刺激 UCP1 的产生。值得注意的是,IL-27 的治疗性给药改善了完善的肥胖小鼠模型中的代谢发病率。一致地,肥胖个体的血清 IL-27 水平显着降低,这可以在减肥手术后恢复。总的来说,这些发现表明 IL-27 在协调代谢程序中具有重要作用,并且是抗肥胖免疫疗法的一个非常有希望的靶点。

17. CLIP1-LTK 融合是非小细胞肺癌的致癌驱动因素

The CLIP1–LTK fusion is an oncogenic driver in non‐small‐cell lung cancer

肺癌是最具侵袭性的肿瘤类型之一。按致癌驱动因素分层的靶向治疗显着改善了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗结果。然而,在 25-40% 的肺腺癌(NSCLC 最常见的组织学亚型)病例中未发现此类致癌驱动因素。在这里,我们在多机构基因组筛选平台 (LC-SCRUM-Asia, UMIN000036871) 中使用全转录组测序鉴定了CLIP1和LTK的新型融合转录本。该CLIP1 - LTK融合存在于 0.4% 的 NSCLC 中,并且与其他已知的致癌驱动因素相互排斥。我们表明 CLIP1-LTK 融合蛋白的激酶活性被组成型激活并具有转化潜力。用 ALK 抑制剂劳拉替尼处理表达 CLIP1-LTK 的 Ba/F3 细胞可抑制 CLIP1-LTK 激酶活性,抑制增殖并诱导细胞凋亡。一名携带CLIP1-LTK融合基因的NSCLC 患者对劳拉替尼治疗表现出良好的临床反应。据我们所知,这是对在癌症中具有致癌活性的LTK改变的首次描述。这些结果将 CLIP1-LTK融合确定为可以用劳拉替尼治疗的非小细胞肺癌的靶点。

18. FAM72A 拮抗 UNG2 以促进抗体成熟过程中的诱变修复

FAM72A antagonizes UNG2 to promote mutagenic repair during antibody maturation

激活诱导的胞苷脱氨酶 (AID) 在免疫球蛋白基因内催化脱氧胞苷脱氨为脱氧尿嘧啶,从而诱导体细胞超突变和类别转换重组。AID产生deoxyuracils识别并颠覆碱基切除和错配修复途径,以确保在B细胞诱变结果处理。然而,为什么这些 DNA 修复途径不能准确修复 AID 诱导的病变仍然未知。在这里,我们使用全基因组 CRISPR 屏幕显示 FAM72A 是脱氧尿嘧啶易错处理的主要决定因素。Fam72a - 缺陷的 CH12F3-2 B 细胞和原代 B 细胞来自Fam72a - / -小鼠表现出降低的类别转换重组,并在免疫球蛋白和体细胞超突变的频率Bcl6转录因子的基因,和降低的全基因组deoxyuracils。Fam72a -/-小鼠B 细胞中的体细胞超突变谱与在缺乏尿嘧啶 DNA 糖基化酶 2 (UNG2) 7 的小鼠中观察到的相反,这表明 UNG2 在 FAM72A 缺陷细胞中过度活跃。事实上,FAM72A 与 UNG2 结合,导致细胞周期 G1 期 UNG2 蛋白水平降低,与 AID 活性峰值一致。因此,FAM72A 会导致 U·G 错配持续进入 S 阶段,导致通过错配修复进行容易出错的处理。通过禁用通常从 DNA 中有效去除脱氧尿嘧啶的 DNA 修复途径,FAM72A 使 AID 能够充分发挥其对抗体成熟的影响。这项工作对癌症有影响,因为在许多癌症中观察到的 FAM72A 过表达8可以促进诱变。

19. Fam72a在抗体多样化过程中强制执行容易出错的 DNA 修复

Fam72a enforces error-prone DNA repair during antibody diversification

有效的体液反应依赖于 DNA 损伤、诱变和容易出错的 DNA 修复。B 细胞受体通过体细胞超突变和类别转换重组的多样化是由激活诱导的胞苷脱氨酶 (AID) 介导的 DNA 胞苷脱氨基以及随后由尿嘧啶 DNA 糖基化酶 (UNG) 和错配切除产生的尿嘧啶引发的修复蛋白1。虽然在 DNA 中产生的尿嘧啶可以被准确地修复1,这些途径是如何增选以产生体细胞超突变和类别转换重组的上下文中的突变和双链DNA断裂是未知的。在这里,我们对参与类别转换重组的基因进行了全基因组 CRISPR-Cas9 敲除筛选,并确定了 FAM72A,这是一种与 UNG (UNG2) 5的核同工型相互作用的蛋白质,并在几种癌症中过度表达。我们表明,FAM72A-UNG2相互作用控制UNG2水平和类别转换重组是缺陷性Fam72a - / - B细胞由于UNG2的上调。此外,我们表明Fam72a中的体细胞超突变减少了-/-B 细胞及其模式在 UNG2 上调时发生倾斜。我们的结果与模型一致,其中 FAM72A 与 UNG2 相互作用以通过触发其降解、调节尿嘧啶切除水平来控制其生理水平,从而平衡易错和无错 DNA 修复之间的平衡。我们的研究结果对肿瘤发生的潜在影响,如过度表达介导UNG2水平降低Fam72a将会偏向致突变的DNA修复的平衡,使细胞更容易收购的突变。

https://www.nature.com/nature/volumes/600/issues/7888

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