Nature, 2021-07-22, 组织驻留巨噬细胞为早期 NSCLC 细胞提供了促肿瘤发生的生态位

海上升明月 2021-07-27 14:04:40 阅读: 158

本期文章

1. 金星大气的夜间云顶环流

2. 基于激光尾流场加速器的 27 纳米自由电子激光

3. 二维拓扑轴子反铁磁体中的层霍尔效应

4. 莫尔石墨烯中的泡利极限破坏和重入超导性

5. 极端流动模拟揭示了深海海绵的骨骼适应性

6. 丙烯/丙烷混合物的正交阵列动态分子筛分

7. 果蝇求爱期间的性唤起门视觉处理

8. 小鼠大脑皮层细胞多样化的分子逻辑

9. 醋酸盐差异调节 IgA 对共生细菌的反应性

10. 严重 COVID-19 中脑和脉络丛细胞类型的失调

11. BNT162b2疫苗在人类中诱导中和抗体和多特异性T细胞

12. 组织驻留巨噬细胞为早期 NSCLC 细胞提供了促肿瘤发生的生态位

13. 从单细胞癌症基因组的时间序列模型推断的克隆适应性

14. 相分离驱动异常染色质循环和癌症发展

15. 凝结硬化药物在体内阻断 RSV 复制

16. 视紫质与 G 蛋白偶联受体激酶 1 复合物的结构

17. cAMP 与封闭的起搏器离子通道的结合是不合作的

封面:X射线自由电子激光器(FEL)在结构生物学和化学等领域是不必要的,它产生的强相干辐射束的频率是标准桌面激光器所不能达到的。但它们需要高能电子束,而高能电子束是由巨大而昂贵的加速器产生的,因此这种设备只能在专用设施中使用。在本周的期刊中,王文涛和他的同事们朝着制造紧凑型自由电子激光迈出了关键的一步,这种紧凑型自由电子激光具有显著减少的占地面积,可以使这项技术更容易获得。研究人员利用激光尾场加速器的电子束成功地产生了相干辐射,该加速器通过等离子体波加速电子。研究小组实现了发射辐射功率的大约100倍的增长,这意味着电子产生激光的正确条件是在一个只有6毫米长的气体喷流的末端实现的——这个数量级比目前自由电子激光中使用的3000米左右要短。

7. 果蝇求爱期间的性唤起门视觉处理

Sexual arousal gates visual processing during Drosophila courtship

持久的内在唤醒状态会激发和塑造持续的行为,使为动物的需要服务的先天行为程序能够暂时出现,如战斗、喂养和交配。然而,内部状态如何影响感觉加工或行为仍不清楚。在果蝇中,雄蝇会进行一个漫长而复杂的求偶仪式,这个仪式是由性二型P1神经元的激活触发的,在这个过程中,雄蝇会忠实地跟随并对雌性唱歌,我们深入了解了视觉线索的显著性是如何被男性的内在唤醒状态转化为持续的求爱追求的。在求偶过程中,LC10a视觉投射神经元的增益选择性地增加,增强了它们对运动目标的敏感性。一个简明的网络模型表明,通过LC10a电路的视觉信号一旦被P1介导的唤醒放大,就几乎完全指定了男性对女性的跟踪。此外,P1神经元的活动与男性追求强度的持续波动相关,以持续调节LC10a通路的增益。综上所述,这些结果揭示了男性的内在状态如何通过高保真视觉运动回路动态调节视觉信号的传播,从而引导其瞬间求爱行为。

 8. 小鼠大脑皮层细胞多样化的分子逻辑

Molecular logic of cellular diversification in the mouse cerebral cortex

哺乳动物大脑皮层具有无与伦比的细胞类型多样性,这些细胞类型是在发育过程中通过一系列时间安排的事件产生的,这些事件受到严格的进化约束,对正确的皮层组装和功能至关重要,支配皮层细胞类型的建立和组织的分子逻辑仍然是未知的,这主要是由于大量的细胞类别在延长的发育时间内经历了动态的细胞状态转变。在这里,我们利用单细胞RNA测序和单细胞转座酶可及染色质测序,生成了一个发育中的小鼠新皮质的综合图谱。我们在胚胎皮质发育过程中和出生后早期每天取样新皮质,并用空间转录组学时间过程补充测序数据。我们通过计算重建了皮层细胞种类多样性的发展轨迹,并推断了它们的空间组织和伴随着谱系分叉决定和分化轨迹的基因调控程序。最后,我们展示了这个发育图谱是如何精确定位与突变小鼠异常皮质生成相关的谱系特异性发育异常的起源的。这些数据提供了控制新皮质细胞多样化的调控机制的全球图像。

 9. 醋酸盐差异调节 IgA 对共生细菌的反应性

Acetate differentially regulates IgA reactivity to commensal bacteria

细菌在肠道的定殖和抑制之间的平衡对于人类和细菌之间的共生关系是必不可少的。维持粘膜表面内稳态的一个组成部分是免疫球蛋白A(IgA),它是哺乳动物体内最丰富的免疫球蛋白。一些研究揭示了多活性IgA的重要特征,它是在没有共生细菌的情况下自然产生的。然而,考虑到肠道环境的动态变化,尚不确定共生反应性IgA池是如何形成的,以及这种IgA如何影响微生物群落。在这里,我们表明,主要的肠道微生物代谢物之一醋酸盐不仅增加了结肠中IgA的产生,而且改变了IgA池与包括肠杆菌在内的特定微生物结合的能力。在大肠杆菌属肠杆菌的单克隆小鼠中观察到了醋酸盐对共有反应性IgA的诱导和IgA库的改变,但对主要的共有类杆菌thetaiotaomicron没有观察到,这表明醋酸盐引导选择性IgA与某些微生物结合。在机制上,醋酸盐协调了上皮细胞和免疫细胞之间的相互作用,诱导微生物刺激的cd4t细胞支持T细胞依赖性IgA的产生,并因此改变了这些细菌在结肠内的定位。总之,我们确定了肠道微生物代谢物在调节不同IgA产生以维持粘膜内稳态中的作用。

 12. 组织驻留巨噬细胞为早期 NSCLC 细胞提供了促肿瘤发生的生态位

Tissue-resident macrophages provide a pro-tumorigenic niche to early NSCLC cells

巨噬细胞在形成肿瘤微环境(TME)、肿瘤免疫和对免疫治疗的反应中起着关键作用,这使得它们成为癌症治疗的重要靶点。然而,调节巨噬细胞已被证明是极其困难的,因为我们仍然缺乏对肿瘤巨噬细胞室的分子和功能多样性的全面了解。巨噬细胞来自两个不同的谱系。组织驻留的巨噬细胞局部自我更新,独立于成人造血,而单核细胞衍生的短寿命巨噬细胞来自成人造血干细胞,主要在炎症病变中积聚。这些巨噬细胞谱系如何参与TME和癌症进展尚不清楚。为了探讨人类非小细胞肺癌(NSCLC)病变中巨噬细胞室的多样性,我们对肿瘤相关白细胞进行了单细胞RNA测序。我们鉴定了在人和小鼠肺肿瘤中富集的不同的巨噬细胞群。使用谱系追踪,我们发现这些巨噬细胞群在起源上不同,并且在TME中具有明显的时间和空间分布。在肿瘤形成的早期,组织内的巨噬细胞聚集在肿瘤细胞附近,促进肿瘤细胞的上皮-间充质转化和侵袭性,它们还诱导有效的调节性T细胞反应,保护肿瘤细胞免受适应性免疫。组织内巨噬细胞的减少减少了调节性T细胞的数量和表型,促进了CD8+T细胞的聚集,降低了肿瘤的侵袭性和生长。在肿瘤生长过程中,组织内的巨噬细胞在TME的周围重新分布,在小鼠和人NSCLC中,TME主要由单核细胞来源的巨噬细胞控制。本研究确定了组织驻留巨噬细胞对早期肺癌的作用,并将其作为预防和治疗早期肺癌病变的靶点。

 13. 从单细胞癌症基因组的时间序列模型推断的克隆适应性

Clonal fitness inferred from time-series modelling of single-cell cancer genomes

由于缺乏多克隆群体的时间序列单细胞取样和时间统计模型,在定义癌症基因组适应度景观方面的进展,特别是那些由拷贝数改变(CNA)定义的基因组适应度景观方面的进展受到阻碍,对乳腺上皮和原发性三阴性乳腺癌(TNBC)患者来源的异种移植物(PDXs)进行了多年时间序列单细胞全基因组测序,获得了1000个基因组,揭示了TP53突变和顺铂化疗诱导的CNA定义的克隆适合性动力学的性质。使用一个新的Wright–Fisher群体遗传学模型来推断克隆适合度,我们发现TP53突变改变了适合度景观,可重复地将适合度分布在与不同CNA相关的大量克隆上。此外,在带有突变TP53的TNBC-PDX模型中,从基于CNA的基因型推断出的适应系数准确地预测了实验强制的克隆竞争动态。对三个长期连续传代的TNBC-PDXs进行药物治疗,在未治疗的环境中,从低适应度系统发育谱系中产生顺铂耐药克隆。相反,来自未经治疗的对照组的高适应性克隆被根除,表明适应性景观发生逆转。最后,药物释放后,选择压力动力学发生逆转,表明治疗抵抗的适应成本。总之,我们的发现定义了克隆适合性与CNA和多克隆肿瘤的治疗抵抗有关。

 14. 相分离驱动异常染色质循环和癌症发展

Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development

癌症的发展与靶向蛋白质内在紊乱区(IDRs)的基因异常密切相关。在人类血液系统恶性肿瘤中,核孔蛋白(NUP98或NUP214)的反复染色体易位产生了一种异常嵌合体,该嵌合体始终保留着苯丙氨酸和甘氨酸残基的核孔蛋白IDR的分散重复序列。然而,非结构IDR如何参与肿瘤的发生尚不清楚。在这里,我们表明,在白血病中反复检测到的含有同源结构域的转录因子嵌合物NUP98–HOXA9中所含的IDRs对于建立嵌合物的液-液相分离(LLPS)点和诱导白血病转化至关重要。值得注意的是,NUP98–HOXA9的LLPS不仅促进嵌合体转录因子的染色质占据,而且是形成广泛的“超级增强子”样结合模式所必需的,这种模式通常见于白血病基因,从而增强转录激活。人工HOX嵌合体是通过将NUP98的苯丙氨酸和甘氨酸重复序列替换成一个不相关的LLPS形成FUS蛋白的IDR而产生的,它对嵌合体的全基因组结合和靶基因激活具有类似的增强作用。Hi-C深度测序显示相分离的NUP98–HOXA9诱导原癌基因富集的CTCF非依赖性染色质环。总之,本报告描述了一个原理性的例子,其中癌症通过相分离获得突变以建立致癌转录因子凝聚体,这同时增强了它们的基因组靶向性并在肿瘤转化过程中诱导异常三维染色质结构的组织。由于LLPS活性分子经常与疾病有关,这种机制可能被推广到许多恶性和病理环境。

 15. 凝结硬化药物在体内阻断 RSV 复制

A condensate-hardening drug blocks RSV replication in vivo

生物分子凝聚物已成为一种重要的亚细胞组织原理。包括人类呼吸道合胞病毒(RSV)在内的许多病毒的复制都发生在病毒诱导的包涵体(IB)或病毒膜中。最近发现负链RNA病毒的IB是通过相分离形成的生物分子凝聚物。本文报道甾体生物碱环胺及其化学类似物A3E通过破坏和硬化IB缩合物抑制RSV复制。环胺和A3E的作用被RSV转录因子M2-1的点突变所阻断。IB在几分钟内发生了结构紊乱,表明这些分子直接作用于IBs的液体性质。A3E和环丙胺抑制感染小鼠肺部RSV,是具有体内活性的药物样小分子。我们的数据表明,凝结硬化药物不仅可以对病毒复制中许多以前不可治疗的靶点进行药理学调节,还可以对癌症驱动超增强子的转录因子进行药理学调节。

16. 视紫质与 G 蛋白偶联受体激酶 1 复合物的结构

Structures of rhodopsin in complex with G-protein-coupled receptor kinase 1

17. cAMP 与封闭的起搏器离子通道的结合是不合作的

cAMP binding to closed pacemaker ion channels is non-cooperative

 本期链接:https://www.nature.com/nature/volumes/595/issues/7868

 

 

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