本期研究

1. 来自超大质量黑洞后面的光弯曲和 X 射线回波

2. 跨过掺杂铜酸盐的奇异金属体系的非相干输运

3. 来自各向同性普朗克散射率的线性温度电阻率

4. 金色金属水溶液的光谱证据

5. 吖嗪选择性 C-H 硼化的激进方法

6. 基于过程的理解和管理触发地震活动的方法

7. 防御行为期间的动态前额叶种群编码

8. AGRP饥饿神经元的食物线索调节指导学习

9. 星形细胞白细胞介素 3 编程小胶质细胞并限制阿尔茨海默病

10. 2020 年夏季 SARS-CoV-2 变种在欧洲的传播

11. 解开欧洲 COVID-19 复苏的引入和持久性

12. IgM 的鼻腔递送提供了对 SARS-CoV-2 变体的广泛保护

13. 磷脂酰乙醇胺 对 T FH细胞的代谢控制和体液免疫

14. EGFR激活限制了肝癌对乐伐替尼的反应

15. 增强子释放和重新靶向激活疾病易感基因

16. 核糖体早期易位事件的结构基础

17. 哺乳动物精子阳离子通道复合体的结构

封面： 肝细胞癌（HCC）是肝癌最常见的形式之一，也是侵袭性的，很难治疗。患有晚期HCC的患者目前接受靶向治疗，例如多激酶抑制剂lenvatinib。但迄今为止，lenvatinib的临床成功率有限。在本周的期刊中，RenéBernards及其同事介绍了CRISPR-Cas9基因筛选的结果，该结果揭示了表皮生长因子受体（EGFR）在限制lenvatinib有效性方面的潜在作用。研究人员首先与动物模型合作，然后与12名晚期HCC患者合作，发现给予抑制EGFR信号传导的吉非替尼，除了lenvatinib之外，对药物的反应也会产生积极的增加（封面上的说明是只有那些接受两种药物的肿瘤细胞-用箭头表示-被杀死）。

9. 星形细胞白细胞介素 3 编程小胶质细胞并限制阿尔茨海默病

Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer’s disease

神经胶质细胞生态系统内的通讯对于神经元和大脑健康至关重要。神经胶质细胞对阿尔茨海默病（AD）患者大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）和神经原纤维tau的积累和清除的影响知之甚少，尽管人们越来越意识到这些是治疗上重要的相互作用。在这里，我们显示，在人类和小鼠中，星形胶质细胞来源的白介素3（IL-3）编程小胶质细胞以改善AD的病理。识别Aβ沉积物后，小胶质细胞增加IL-3Rα的表达-IL-3的特异性受体（也称为CD123）-使其对IL-3有反应。星形胶质细胞组成型产生IL-3，引发小胶质细胞的转录，形态和功能编程。赋予他们急性免疫反应计划，增强动力，以及聚集和清除Aβ和tau聚集体的能力。这些变化限制了AD病理学和认知能力下降。我们的研究结果确定IL-3是星形胶质细胞-小胶质细胞串扰的关键介质，也是AD治疗干预的节点。

 13. 磷脂酰乙醇胺 对 T FH细胞的代谢控制和体液免疫

Metabolic control of TFH cells and humoral immunity by phosphatidylethanolamine

T滤泡辅助（TFH）细胞对B细胞介导的体液免疫至关重要。虽然转录因子如BCL6驱动TFH细胞的分化，但尚不清楚转录后和代谢程序是否以及如何实施TFH细胞编程。在这里，我们显示胞苷二磷酸（CDP）-乙醇胺途径协调CXCR5的表达和定位与TFH细胞和体液免疫的反应。利用小鼠体内CRISPR-Cas9筛选和功能验证，我们鉴定了ETNK1、PCYT2、，CDP-乙醇胺途径中的SELENOI和SELENOI酶从头合成磷脂酰乙醇胺（PE）-作为TFH细胞分化的选择性转录后调节剂，通过促进CXCR5的表面表达和功能作用起作用。TFH细胞表现出独特的脂质代谢程序，PE分布到质膜的外层，在那里它与CXCR5共定位。通过CDP-乙醇胺途径从头合成PE可协调这些事件，以防止CXCR5的内在化和降解。活化的T细胞中Pcyt2的遗传缺失而不是Pcyt1a（介导CDP-胆碱途径）的遗传缺失会损害TFH细胞的分化，这与体液免疫反应降低有关。B细胞上PE和CXCR5表达的表面水平也取决于Pcyt2。我们的研究结果表明，磷脂代谢协调TFH细胞分化和体液免疫的转录后机制，突出了背景依赖性免疫信号和效应程序的代谢控制。

 14. EGFR激活限制了肝癌对乐伐替尼的反应

EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib

肝细胞癌（HCC）-最常见的肝癌形式是侵袭性恶性肿瘤，几乎没有有效的治疗选择1。Lenvatinib是一种多受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，用于治疗晚期HCC患者，但这种药物的临床益处有限2。在这里，使用以kinome为中心的CRISPR-Cas9遗传筛选，我们表明抑制表皮生长因子受体（EGFR）是lenvatinib在肝癌中合成致死的。EGFR抑制剂吉非替尼和lenvatinib的组合在体外在表达EGFR的肝癌细胞系中和体内在异种移植的肝癌细胞系，免疫活性小鼠模型和小鼠中患者衍生的HCC肿瘤中显示有效的抗增殖作用。从机制上讲，lenvatinib治疗对成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的抑制导致EGFR–PAK2–ERK5信号轴的反馈激活，而EGFR抑制则阻止了该信号轴的激活。用lenvatinib联合吉非替尼（试验标识NCT04642547）治疗对lenvatinib治疗无反应的12例晚期HCC患者导致有意义的临床反应。这里确定的联合治疗可能是大约50%具有高水平EGFR的晚期HCC患者的有希望的策略。

 15. 增强子释放和重新靶向激活疾病易感基因

Enhancer release and retargeting activates disease-susceptibility genes

增强子与其靶启动子之间的功能性接合确保了精确的基因转录。了解增强子选择启动子的基础对健康和疾病具有重要意义。在这里，我们报告说，首选启动子的功能丧失可以释放其伴侣增强子，以循环并激活附近的替代启动子（或替代启动子）。我们将此目标切换过程称为“增强子发布和重新定位”。遗传缺失，基序扰动或突变以及dCas9介导的CTCF束缚揭示增强子的启动子选择可以通过CTCF与启动子的结合来确定，以与内部“增强子扫描”模型一致的粘连素依赖性方式。与启动子相关的CTCF显示出比染色质结构域边界处更低的亲和力，并且通常在同源增强子处缺乏优选的基序方向或伴侣CTCF，表明其性质不同于边界CTCF。对癌症突变，GTEx项目的数据和全基因组关联研究的风险基因座以及重点CRISPR干扰筛选的分析表明，增强子的释放和重靶向代表了一种被忽视的机制，它是疾病易感基因激活的基础，例如帕金森氏病（NUCKS1-RAB7L1）和三个与癌症相关的基因座（CLPTM1L-TERT，ZCCHC7-PAX5和PVT1-MYC）的风险基因座。

 16. 核糖体早期易位事件的结构基础

Structural basis of early translocation events on the ribosome

蛋白质合成过程中的肽链延伸需要连续的氨酰基tRNA选择和易位反应，这些反应进行得很快（每秒2-20次），错误率很低（约10−3至10−每一步5个）超过数千个周期。核糖体以离散的密码子增量通过mRNA模板的节奏和保真度是生物系统中运动的范例，生物系统必须适用于生命领域中不同的mRNA和tRNA底物。在这里，我们使用单分子荧光方法来指导捕获细菌核糖体上早期易位事件的结构。我们的研究结果表明，细菌GTP酶延伸因子G特异性地参与自发实现的核糖体构象，同时以活性的GTP结合构象来解锁并启动肽基-tRNA易位。这些发现表明，易位前核糖体复合物固有的过程可以调节蛋白质合成的速率，并且能量消耗在易位机制中的使用比以前提出的要晚。

本期链接：https://www.nature.com/nature/volumes/595/issues/7869