本期研究

1 极光对木星的全球高层大气加热

2 流体动力学自旋晶格中的紧急顺序

3 量化非线性 Thouless 泵浦

4 由无序金属掺杂的晶体绝缘体中的伪间隙

5 通过电生双阳离子偶联胺和烯烃合成氮丙啶

6 卫星成像显示受洪水影响的人口比例增加

7 新元古代早期微生物礁中可能的孔虫体化石

8 发育中的小鼠大脑的分子结构

9 肠道细胞因子通过神经胶质的代谢重编程调节嗅觉

10 抗SARS-CoV-2变异株的体内单克隆抗体效力

11 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗诱导持续的人类生发中心反应

12 适应性免疫诱导真核生物共生

13 黑色素瘤中抗肿瘤CD8+T细胞的表型、特异性和亲和力

14 新抗原特异性TIL在抗PD-1治疗的肺癌中的转录程序

15 BANP打开染色质并激活CpG岛调节基因

16 securin和CDK1–cyclin B1调节人分离酶的结构基础

17止痛药ziconotide阻断人Cav2.2通道的结构

封面：洪水对人的影响比任何其他环境危害都要大，而且洪水的风险正在增加。在本周的期刊中，贝思·泰尔曼和她的同事通过将卫星图像与人口数据相结合来开发全球洪水数据库，从而揭示了洪水暴露增加的程度。该数据库覆盖了2000年至2018年间913次大洪水，每天使用12719张分辨率为250米的卫星图像。研究人员发现，有2.5亿至2.9亿人直接受到洪水的影响，2000年至2015年期间，受洪水影响地区的人口比例增长了近四分之一。气候变化预测表明，到2030年，这一比例将进一步上升，预计至少有57个国家遭受洪水影响的人口比例将大幅增加——今年中国的洪水就是明证（如图）。该小组建议，洪水数据库可以帮助规划和适应战略，以缓解未来潜在的问题。

8 发育中的小鼠大脑的分子结构

Molecular architecture of the developing mouse brain

哺乳动物的大脑通过可扩散的形态发生子，细胞间相互作用和内在遗传程序产生的空间线索的复杂相互作用而发展，这些线索可能导致超过一千种不同的细胞类型。对这一过程的完整理解需要对整个大脑发育时空范围内的细胞状态进行系统表征。因此，单细胞RNA测序和空间转录组学揭示复杂组织的分子异质性的能力在神经系统中特别强大。以前的研究已经探索了特定大脑区域，整个成年大脑甚至整个胚胎的发育。在这里，我们报告了原肠胚形成和出生之间胚胎小鼠大脑的全面单细胞转录组图谱。我们确定了近800种细胞状态，这些状态描述了大脑及其封闭膜的功能元件的发育程序，包括早期神经上皮，区域特异性次级组织者以及神经源性和神经胶质祖细胞。我们还使用原位mRNA测序来绘制关键发育基因的空间表达模式。将原位数据与我们的单细胞簇相结合，揭示了神经系统模式化过程中神经祖细胞的精确空间组织。

 9 肠道细胞因子通过神经胶质的代谢重编程调节嗅觉

Gut cytokines modulate olfaction through metabolic reprogramming of glia

感染引起的对肠道病原体的厌恶是一种保守的疾病行为，可促进宿主存活。这种行为的病因尚不清楚，但对果蝇的研究将嗅觉和味觉感知与对有毒微生物的回避行为联系起来。肠道感染是否以及如何直接影响感官感知以诱导或调节此类行为尚不清楚。在这里，我们证明了果蝇的肠道病原体感染可以通过触角叶鞘状胶质细胞的代谢重编程来调节嗅觉。感染诱导的肠内未配对细胞因子表达激活了成鞘胶质细胞中的JAK–STAT信号，诱导胶质细胞单羧酸转运蛋白和载脂蛋白胶质细胞lazarillo（GLaz）的表达，并影响触角叶胶质细胞和神经元的代谢偶联。这可以调节嗅觉辨别，促进避免含细菌的食物，并提高苍蝇的存活率。尽管在年轻果蝇中是短暂的，但由于年龄相关的肠道炎症，肠道诱导的鞘状胶质细胞代谢重编程在老年果蝇中成为组成性的，这有助于年龄相关的嗅觉辨别能力下降。我们的研究发现，肠道源性细胞因子的适应性胶质代谢重编程是导致苍蝇感觉系统持续变化的一种机制。

 12 适应性免疫诱导真核生物共生

Adaptive immunity induces mutualism between commensal eukaryotes

致病真菌存在于肠道微生物群中，但很少引起疾病。关于真菌和免疫系统之间促进共生的相互作用知之甚少。在此，我们研究了适应性免疫在促进真菌与宿主相互作用中的作用。我们发现潜在致病性念珠菌可诱导肠道免疫球蛋白A（IgA）反应，并以其为靶点。对白色念珠菌的重点研究表明，专门用于粘附和侵袭的致病性菌丝形态类型优先受到肠道IgA反应的靶向和抑制。来自小鼠和人类的IgA直接靶向富含菌丝的细胞表面粘附素。虽然发病机制通常需要白色念珠菌，但菌丝不太适合肠道定植。我们表明，针对菌丝的免疫选择提高了C白色念珠菌。白色念珠菌。C白色念珠菌会加重肠道结肠炎，我们证明菌丝和IgA靶向粘附素会加重肠道损伤。最后，使用临床相关疫苗诱导粘附素特异性免疫反应可保护小鼠免受C白色念珠菌。结肠炎期间白念珠菌相关损害。总之，我们的研究结果表明，适应性免疫抑制有害的白色念珠菌真菌效应。因此，IgA独特地将定植与共生真菌的发病机制解耦，以促进体内平衡。

 13 黑色素瘤中抗肿瘤CD8+T细胞的表型、特异性和亲和力

Phenotype, specificity and avidity of antitumour CD8+ T cells in melanoma

T细胞受体（TCR）与其同源肿瘤抗原之间的相互作用是抗肿瘤免疫反应的核心；然而，表型特征和TCR特性之间的关系还没有很好地阐明。在此，我们通过单细胞分辨率将TCR的抗原特异性与黑色素瘤浸润淋巴细胞的细胞表型联系起来，表明肿瘤特异性决定了肿瘤内CD8+T细胞的表达状态。非肿瘤反应性T细胞因病毒特异性而富集，并表现出非耗竭性记忆表型，而黑色素瘤反应性淋巴细胞主要表现出耗竭状态，包括不同程度的分化，但很少获得记忆特性。在公共过度表达黑色素瘤抗原的克隆型（在不同肿瘤中共享）或个人新抗原（对每个肿瘤特异）中观察到这些耗尽的表型。TCR提供了对此类肿瘤抗原的识别，其亲和力与黑色素瘤细胞中同源靶点的丰度成反比，并与肽-人类白细胞抗原（HLA）复合物的结合亲和力成比例。TCR克隆型在外周血中的持续存在受到肿瘤内衰竭水平的负面影响，在免疫检查点阻断反应差的患者中持续存在TCR克隆型，这与残余肿瘤抗原介导的慢性刺激一致。通过揭示肿瘤抗原的质量和数量如何驱动肿瘤微环境中T细胞反应的特征，我们深入了解了抗黑色素瘤TCR基因库的特性。

 14 新抗原特异性TIL在抗PD-1治疗的肺癌中的转录程序

Transcriptional programs of neoantigen-specific TIL in anti-PD-1-treated lung cancers

PD-1阻断释放CD8 T细胞，包括突变相关新抗原（MANA）的特异性细胞，但肿瘤微环境中的因素可抑制这些T细胞反应。单细胞转录组学揭示了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中的整体T细胞功能障碍程序。然而，大多数TIL不识别肿瘤抗原，对MANA特异性TIL的转录程序知之甚少。在这里，我们使用新辅助抗PD-1治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）中特异性T细胞的MANA功能扩增分析来鉴定MANA特异性T细胞克隆。我们使用它们的T细胞受体作为“条形码”，通过耦合的单细胞RNA测序和T细胞受体测序来跟踪和分析它们在肿瘤微环境中的转录程序。我们在TIL中发现了MANA-和病毒特异性克隆，无论反应如何，MANA-、流感-和Epstein-Barr病毒特异性TIL都有独特的转录程序。尽管暴露于同源抗原，但MANA特异性TIL表达不完全激活的细胞溶解程序。与流感特异性TRM细胞相比，MANA特异性CD8 T细胞具有组织驻留记忆（TRM）细胞的标志性转录程序，但白细胞介素-7受体（IL-7R）水平较低，并且在功能上对白细胞介素-7（IL-7）的反应性较低。与来自有应答肿瘤的克隆相比，来自无应答肿瘤的MANA特异性克隆表达具有明显较低配体依赖性信号的T细胞受体，主要局限于HOBIThigh TRM亚群，并协同上调检查点、杀伤抑制受体和T细胞活化抑制剂。这些发现为克服PD-1阻断的耐药性提供了重要的见解。

 15 BANP打开染色质并激活CpG岛调节基因

BANP opens chromatin and activates CpG-island-regulated genes

哺乳动物基因组中RNA聚合酶II产生的大多数基因转录起始于CpG岛（CGI）启动子，但我们对其调控的理解仍然有限。这部分是由于我们对转录因子、它们的DNA结合基序以及哪些基因组结合位点在任何给定的细胞类型中起作用的信息不完整。此外，还有一些没有已知粘合剂的孤儿基序，如CGCGCG元素，与人类组织中的高表达基因相关，并在CGI启动子子集的转录起始点附近富集。在这里，我们将单分子足迹与相互作用蛋白质组学相结合，以确定BTG3相关核蛋白（BANP）是在小鼠和人类基因组中结合该元件的转录因子。我们发现BANP是一种强大的CGI激活剂，控制多能干细胞和终末分化神经元细胞中的基本代谢基因。BANP结合在体外和体内被其基序的DNA甲基化所排斥，这在表观遗传学上限制了大多数与CGI的结合，并解释了癌细胞中异常甲基化CGI启动子的差异结合。当与非甲基化基序结合时，BANP打开染色质和核小体相。这些发现证实了BANP是一组重要基因的关键激活因子，并提出了一个模型，其中CGI启动子的活性依赖于能够打开染色质的甲基化敏感转录因子。

 16 securin和CDK1–cyclin B1调节人分离酶的结构基础

Structural basis of human separase regulation by securin and CDK1–cyclin B1

在有丝分裂早期，复制的染色体通过环状内聚蛋白复合体连接在一起。后期染色体的分离是由分离酶触发的，分离酶是一种大的半胱氨酸内肽酶，可切割粘着素亚单位SCC1（也称为RAD21）。分离酶通过降解其抑制剂securin5和CyclinB6而被激活，但分离酶调节的分子机制尚不清楚。在这里，我们使用低温电子显微镜来确定人分离酶与securin或CDK1–cyclin B1–CKS1复合物的结构。在这两种复合物中，分离酶被假底物基序抑制，假底物基序阻断催化位点和附近对接位点的底物结合。与秀丽隐杆线虫和yeast一样，人securin包含自己的假底物基序。相反，CDK1–细胞周期蛋白B1通过从分离酶本身的内在无序环中部署假底物基序来抑制分离酶。一个自抑制环由CDK1–细胞周期蛋白B1定向，以阻断分离酶和CDK1的催化位点。另一个自抑制环阻止底物对接在分离酶催化位点附近的裂缝中。第三个分离酶环包含一个磷酸丝氨酸，它通过结合到细胞周期蛋白B1中保守的磷酸结合囊来促进复杂的组装。我们的研究揭示了securin和CDK1–cyclin B1结合并抑制分离酶的多种机制，为染色体分离的稳健控制提供了分子基础。

 17 止痛药ziconotide阻断人Cav2.2通道的结构

Structure of human Cav2.2 channel blocked by the painkiller ziconotide

神经元型（N型）电压门控钙（Cav）通道，命名为Cav2.2，在神经递质的释放中起着重要作用。Ziconotide是一种Cav2.2特异性肽孔阻滞剂，临床上用于治疗顽固性疼痛。在这里，我们展示了存在或不存在ziconotide的人Cav2.2（包括核心α1和辅助α2δ-1和β3亚基）的低温电子显微镜结构。Ziconotide由螺旋P1和P2完全协调，螺旋P1和P2支持选择性过滤器，以及α1重复序列II、III和IV中的细胞外环（ECL）。为了适应Ziconotide，重复序列III和α2δ-1的ECL必须协调向上倾斜。三个电压敏感域（VSD）处于去极化状态，而重复序列II的VSD表现出向下构象，由Cav2独特的细胞内片段和磷脂酰肌醇4,5-二磷酸分子稳定。我们的研究揭示了ziconotide阻断Cav2.2特异性孔隙的分子基础，并建立了研究Cav通道机电耦合的框架。

本期链接：https://www.nature.com/nature/volumes/596/issues/7870