Nature, 2021-09-30, 基于结构的分类预测EGFR突变 NSCLC 的药物反应

海上升明月 2021-10-19 09:07:30 阅读: 71

本期研究

1. 湖泊溃决洪水对早期火星山谷切口的重要性

2. 二维广义维格纳晶体成像

3. 非厄米拓扑回音廊

4. 极其各向异性的范德华热导体

5. 有机太阳能电池中电荷复合对三重态激子的作用

6. 基于雷达深度生成模型的技术降水临近预报

7. 汞稳定同位素将大气源限制在海洋中

8. 全球植物形态和功能谱中的细根性状

9. 传粉媒介有助于维持开花植物的多样性

10. 皮质中间神经元发育的遗传和表观遗传协调

11. 耐药感染新抗生素类别的合理设计

12. SARS-CoV-2 B.1.526 在纽约发现后的出现和扩展

13. 慢性活动性多发性硬化症中的淋巴细胞-小胶质细胞-星形胶质细胞轴

14. 胰腺稳态和致癌作用中的腺泡细胞克隆扩增

15. 使用单蛋白 CRISPR 效应器 Cas7-11 进行可编程 RNA 靶向

16. UTX 缩合是其肿瘤抑制活性的基础

17. 基于结构的分类预测EGFR突变 NSCLC 的药物反应

植物表现出的特征决定了它们如何应对环境。在本周的问题中,Carlos Perez Carmona和他的同事分析了地上性状(例如植物高度和叶片大小)与细根地下性状之间的关系。他们发现维管植物的地上功能策略并没有揭示其细根策略,因此具有非常不同的地上性状的物种可以具有非常相似的细根,反之亦然。即便如此,研究人员还发现了全植物协调的证据,正如家庭和生物群落之间的差异和冗余模式所证明的那样。

10. 皮质中间神经元发育的遗传和表观遗传协调

Genetic and epigenetic coordination of cortical interneuron development

大脑皮层的标志之一是中间神经元的极端多样性。皮质中间神经元的两个最大亚型,小清蛋白和生长抑素阳性细胞,在成年期在形态和功能上是不同的,但产生于内侧神经节隆突内的共同谱系。 这使它们成为研究细胞多样性产生的有吸引力的模型。在这里,我们研究了转录和染色质结构的发育变化如何使这些细胞在小鼠皮层中获得不同的身份。在细胞周期通过远端元件的染色质开口退出时,首先检测到通用中间神经元特征。通过构建细胞类型特异性基因调控网络,我们观察到小清蛋白和生长抑素阳性细胞在皮层内定居后启动不同的程序。我们使用这些网络来模拟共享调节器Mef2c的差异转录需求,并通过实验性功能损失实验证实了我们预测的准确性。因此,我们揭示了一个共同的分子程序如何发散,以使这些神经元亚型在成年时获得高度专业化的特性。我们的方法提供了一个框架,用于检查细胞多样性的出现,以及量化和预测候选基因对细胞类型特异性发育的影响。

11. 耐药感染新抗生素类别的合理设计

Rational design of a new antibiotic class for drug-resistant infections

随着抗生素耐药性在全球范围内不断增加,开发新的抗生素来治疗由耐药革兰氏阴性病原体引起的感染至关重要。在这里,我们描述了一种合理设计革兰氏阴性菌青霉素结合蛋白的二氮杂双环辛烷抑制剂的策略,以克服多种耐药机制,包括β-内酰胺酶、严格反应和外膜渗透。二氮杂双环辛烷抑制剂在 β-内酰胺酶存在时保持活性,β-内酰胺酶是革兰氏阴性菌中β-内酰胺治疗相关的主要耐药机制。尽管成功地重新设计了初始铅的目标光谱以获得体内功效,但其渗透细菌外膜的能力不足以进行进一步的开发。值得注意的是,发现增强目标效力的特征阻止了化合物的吸收。改进的优化策略在先导优化阶段利用了孔蛋白渗透特性以及生化效力。这产生了 ETX0462,它对铜绿假单胞菌和所有其他革兰氏阴性 ESKAPE 病原体,嗜麦芽窄食单胞菌具有有效的体外和体内活性和生物威胁病原体。这些特性以及良好的临床前安全性为 25 年来第一个新的革兰氏阴性化学型的成功临床开发带来了希望,以治疗危及生命的抗生素耐药性感染。

13. 慢性活动性多发性硬化症中的淋巴细胞-小胶质细胞-星形胶质细胞轴

A lymphocyte–microglia–astrocyte axis in chronic active multiple sclerosis

多发性硬化症(MS),其不会在几个月后解决它们形成怀有持续脱髓鞘和轴突变性,并在体内识别通过核磁共振扫描他们的顺缘病变。在这里,定义这种致残性、渐进性神经退行性状态 的潜在机制为了促进新治疗药物的开发,我们使用 MRI 知情的单核 RNA 测序来描绘炎症不同阶段脱髓鞘白质病变的边缘。我们发现了显着的胶质细胞和免疫细胞多样性,尤其是在慢性发炎的病变边缘。我们定义了“MS 中发炎的小胶质细胞”(MIMS)和“MS 中发炎的星形胶质细胞”,即显示神经退行性编程的神经胶质表型。MIMS 转录谱与其他神经退行性疾病中的小胶质细胞的转录谱重叠,表明原发性和继发性神经退行性变具有共同的机制,可以从类似的治疗方法中受益。我们确定补体成分 1q (C1q) 作为 MIMS 激活的关键介质,在 MS 组织中进行了免疫组化验证,通过在患有实验性自身免疫性脑脊髓炎的小鼠中通过小胶质细胞特异性 C1q 消融进行遗传,并通过 C1q 阻断治疗慢性实验性自身免疫性脑脊髓炎进行治疗。C1q 抑制是解决慢性白质炎症的潜在治疗途径,可以通过使用先进的 MRI 方法对其动态生物标志物、顺磁性边缘病变的纵向评估进行监测。

14. 胰腺稳态和致癌作用中的腺泡细胞克隆扩增

Acinar cell clonal expansion in pancreas homeostasis and carcinogenesis

胰腺导管腺癌 (PDAC) 是全球癌症死亡的主要原因之一。对人体组织和小鼠模型的研究表明,对于许多癌症,干细胞会维持早期突变,从而推动肿瘤发展。然而,对于胰腺,细胞更新和 PDAC 启动的机制仍未得到解决。在这里,使用来自内源性端粒酶逆转录酶 ( Tert ) 基因座的谱系追踪,我们确定了一个罕见的 TERT 阳性胰腺腺泡细胞亚群,分布在整个外分泌区室中。在体内平衡期间,这些 TERT高腺泡细胞通过形成腺泡细胞的扩增克隆来更新胰腺,而随机标记的腺泡细胞不会形成这些克隆。突变体Kras在 TERT高腺泡细胞中的特异性表达加速了腺泡克隆的形成,并通过上调 Ras-MAPK 信号传导和激活下游激酶 ERK(磷酸化 ERK)导致向导管浸润前胰腺上皮内肿瘤的转分化。在切除的人胰腺肿瘤中,我们发现磷酸化 ERK 阳性腺泡细胞的病灶很常见,并且经常含有激活的KRAS突变,这表明这些腺泡区域代表早期癌症前体病变。这些数据支持一个模型,其中罕见的 TERT高腺泡细胞可以维持KRAS突变,驱动腺泡细胞扩张并创造一个引发胰腺肿瘤发生的异常细胞领域。

15. 使用单蛋白 CRISPR 效应器 Cas7-11 进行可编程 RNA 靶向

Programmable RNA targeting with the single-protein CRISPR effector Cas7-11

CRISPR-CAS干扰由CA效应是多亚基的配合物,在任一类部件核酸酶介导的1 CRISPR-CAS系统-或单一蛋白在类2个系统的结构域。在这里,我们表明亚型 III-E 效应器 Cas7-11 是 1 类 CRISPR-Cas 系统中的单蛋白效应器,源自推定的 Cas11 结构域和源自亚型 III-D 的多个 Cas7 亚基的融合。来自Desulfonema ishimotonii ( Di Cas7-11) 的 Cas7-11 在大肠杆菌中表达时,对 mRNA 和噬菌体具有显着的 RNA 干扰效果。2个效应和独特的1级系统-中类似的许多类迪Cas7-11 将 pre-CRISPR RNA 加工成成熟的 CRISPR RNA (crRNA) 并在由目标:间隔双链体定义的位置切割 RNA,没有可检测的非特异性活性。我们设计了 Cas7-11,用于哺乳动物细胞中的 RNA 敲低和编辑。我们表明 Cas7-11 对细胞活力没有影响,而其他 RNA 靶向工具(如短发夹 RNA 和 Cas13)显示出大量的细胞毒性4 , 5。这项研究说明了从多亚基 1 类效应复合物进化出单蛋白质效应器,扩大了我们对 CRISPR 系统多样性的理解。Cas7-11 为新的可编程 RNA 靶向工具提供了基础,这些工具没有附带活动和细胞毒性。

16. UTX 缩合是其肿瘤抑制活性的基础

UTX condensation underlies its tumour-suppressive activity

UTX(也称为KDM6A)编码组蛋白 H3K27 去甲基化酶,是一种重要的肿瘤抑制因子,在人类癌症中经常发生突变。然而,由于 UTX 的去甲基化酶活性对于介导肿瘤抑制和发育调节通常是可有可无的,UTX 的潜在分子活性仍然未知。在这里,我们表明 UTX 的相分离是其在肿瘤抑制中的染色质调节活性的基础。UTX 的核心内在无序区域 (cIDR) 形成相分离的液体冷凝物,由 UTX 最常见的癌症突变引起的 cIDR 丢失主要负责消除肿瘤抑制。内在无序区域的缺失、诱变和替换试验证明了 UTX 凝聚在肿瘤抑制和胚胎干细胞分化中的关键作用。如体外重组和细胞工程系统所示,UTX 将组蛋白甲基转移酶 MLL4(也称为 KMT2D)募集到相同的缩合物中,并丰富了 MLL4 的 H3K4 甲基化活性。而且,UTX 以缩合依赖性方式调节全基因组组蛋白修饰和高阶染色质相互作用。我们还发现 UTY 是 UTX 的 Y 染色体同源物,具有较弱的肿瘤抑制活性,会形成分子动力学降低的缩合物。这些研究证明了具有适当材料状态的液体冷凝物在启用染色质调节剂的肿瘤抑制活性方面的关键生物学功能。

17. 基于结构的分类预测EGFR突变 NSCLC 的药物反应

Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC

表皮生长因子受体 ( EGFR ) 突变通常发生在外显子 18-21 中,并且是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中确定的驱动突变。靶向疗法被批准用于患者“经典的”突变和少量的其它突变的。然而,尚未确定针对其他EGFR突变的有效疗法。此外,非典型EGFR突变对药物敏感性的频率和影响尚不清楚。在这里,我们表征了 16,715 名EGFR突变 NSCLC患者的突变情况,并建立了EGFR突变对药物敏感性的结构-功能关系。我们发现EGFR突变可以根据敏感性和结构变化分为四个不同的亚组,这些亚组比传统的基于外显子的组更好地预测 EGFR 抑制剂治疗后的患者结果。总之,这些数据描绘了一种基于结构的方法来定义EGFR突变的功能组,可以有效地指导EGFR患者的治疗和临床试验选择- 突变 NSCLC 并表明基于结构-功能的方法可以提高对具有不同突变的癌基因靶向治疗的药物敏感性的预测。

https://www.nature.com/nature/volumes/597/issues/7878

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